糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非用于系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者临床效果观察

王治国，刘学明，佟胜全

(唐山市工人医院，河北唐山063000)

·临床研究·

糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非用于系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者临床效果观察

王治国，刘学明，佟胜全

(唐山市工人医院，河北唐山063000)

目的 观察糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗系统性红斑狼疮合并肺动脉高压(SLE-PAH)的临床效果。方法 选择SLE-PAH患者46例，其中轻、中度肺动脉压力组[肺动脉收缩压(PASP) 30～70 mmHg]32例，重度肺动脉压力组14例(PASP>70 mmHg)。两组均给予泼尼松、环磷酰胺联合血管扩张剂西地那非治疗，疗程均为24周。检测两组治疗前后PASP、系统性红斑狼疮疾病活动评分(SLEDAI)、6分钟步行距离、心功能分级，评价治疗效果及不良反应。结果 与治疗前比较，两组治疗后NYHA心功能分级均改善，SLEDAI、PASP均降低，6分钟步行距离均增加，同组治疗前后比较P<0.05或<0.01。治疗24周，轻、中度肺动脉压力组有效率为87.5%，重度肺动脉压力组为57.1%，两组有效率比较P<0.05。治疗期间两组不良反应情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗SLE-PAH疗效较好，尤其对于PASP轻、中度升高患者疗效明显。

系统性红斑狼疮；肺动脉高压；环磷酰胺；糖皮质激素；西地那非

肺动脉高压(PAH)是系统性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)、混合性结缔组织病[1,2]等多种结缔组织病的并发症。SLE合并PAH(SLE-PAH)发生率为 0.5%～17.5%[3,4]，患者预后差，1年生存率仅为78%，甚至出现猝死[5～7]。研究发现，在SLE-PAH患者肺动脉内膜可见大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润的网状区域[8,9]，血液中可检测到抗内皮细胞抗体[10]，肺动脉血管壁有免疫复合物沉积，这些病理特点与狼疮性肾炎相似[11]；上述研究成果提示，治疗SLE-PAH时可参考狼疮性肾炎的治疗指南，尤其在免疫抑制剂的使用方面。研究发现，扩血管药物如西地那非可改善SLE-PAH患者活动能力、血流动力学及心功能分级等[12]。本研究观察糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗SLE-PAH的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年1月～2015年1月唐山市工人医院收治的SLE-PAH患者46例，男3例、女43例，年龄27～50(35±6)岁，肺动脉收缩压(PASP)为32～89(59±16)mmHg， Anti-dsDNA、Anti-RNP、Anti-Sm阳性例数分别为24、28、16例。纳入标准：符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE诊断及分类标准；符合PAH诊断标准，即静息状态下PASP>30 mmHg。排除风湿性心脏病、先天性心脏病、肺癌、门静脉高压、肺栓塞、心肌梗死、肺静脉闭塞、慢性阻塞性肺疾病、左心衰竭等患者。根据PASP水平将患者分为两组，其中轻、中度肺动脉压力组(PASP 为30～70 mmHg)32例，重度肺动脉压力组14例(PASP>70 mmHg)，两组性别、年龄、Anti-dsDNA、Anti-RNP、Anti-Sm阳性例数均具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予泼尼松、环磷酰胺联合西地那非治疗，必要时吸氧并给予利尿剂和抗凝剂。治疗方案：泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)、晨起顿服、连用4周，此后根据病情评估逐渐减少剂量，24周后减至10 mg/d维持治疗；环磷酰胺500 mg/m2、1次/月、静注，24周后减量至250 mg/m2维持治疗；西地那非25 mg、2次/d，口服至少24周。给药过程中如伴发感染，可加用抗生素；如出现胃肠道反应、白细胞减少、肝功能异常等，给予对症治疗。定期检测血、尿常规，肝、肾功能等。

1.3 相关指标观察 ① PASP、SLEDAI评分、6分钟步行距离、心功能分级：治疗前及治疗24周时采用彩色多普勒超声诊断仪(德国西门子GEE8)测定PASP，采用SLE疾病活动评分(SLEDAI)[12]对其活动度进行评估，参照文献方法检测6分钟步行距离[13]及心功能(NYHA)分级[14]。②治疗效果：治疗24周时评价疗效，比较两组治疗有效率。疗效评价标准：有效：治疗后PASP降低幅度≥治疗前的20%，或PASP≤30 mmHg；无效：治疗后PASP降低幅度<治疗前的20%，且PASP>30 mmHg；恶化：治疗后PASP较治疗前升高。③不良反应：观察治疗期间两组出现白细胞减少、胃肠道反应、肝肾功能损伤、继发感染等不良反应情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后相关指标比较 轻、中度肺动脉压力组治疗前NYHA心功能分级Ⅰ级0例、Ⅱ级18例、Ⅲ级14例、Ⅳ级0例，治疗后分别为22、10、0、0例，治疗前后比较P<0.01；重度肺动脉压力组治疗前NYHA心功能分级Ⅰ级0例、Ⅱ级2例、Ⅲ级9例、Ⅳ级3例，治疗后分别为2、6、4、2例，治疗前后比较P<0.05。两组治疗后SLEDAI、PASP均较治疗前降低(P<0.05或<0.01)；6分钟步行距离均较治疗前增加(P<0.05或<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后SLEDAI、PASP、6分钟步行距离比较

注：与轻、中度肺动脉压力组治疗前比较，*P<0.05，△P<0.01；与同组治疗前比较，#P<0.05，▲P<0.01。

2.2 两组临床疗效比较 治疗24周，轻、中度肺动脉压力组有效28例、无效4例、恶化0例，有效率87.5%；重度肺动脉压力组有效8例、无效5例、恶化1例，有效率57.1%；两组有效率比较P<0.05。

2.3 不良反应 轻、中度肺动脉压力组治疗期间出现白细胞减少4例、胃肠道反应6例、肝功能损伤3例，重度肺动脉压力组出现白细胞减少3例、胃肠道反应4例、肝功能损伤2例、肺炎1例，两组不良反应情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

国外报道SLE-PAH 患者1年生存率仅约为78%[15]，国内SLE-PAH患者的预后更不乐观[3,16]。目前尚无公认的对SLE-PAH完全有效的治疗方案。因炎症及免疫机制参与 SLE-PAH 的发生、发展，因此糖皮质激素及免疫抑制剂在 SLE-PAH 患者中的应用一直很受关注[17，18]。研究表明，口服西地那非、波生坦及皮下注射曲前列环素均能改善 PAH 患者的活动能力、血流动力学、心功能分级，延长临床症状恶化时间，提高生活质量[15,16]。Jais等[17]报道，糖皮质激素联合环磷酰胺对50%轻度SLE-PAH患者有效，另外50%患者需要加用血管扩张剂。本研究结果显示，糖皮质激素、环磷酰胺联合血管扩张剂西地那非可明显下调PSAP水平，治疗总有效率达78.3%(36/46)，明显优于文献[18]报道的单纯糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗效果(有效率为38%)，提示血管扩张剂在治疗SLE-PAH中扮演重要角色。

Sanchez等[18]报道，PASP越高、高PASP持续时间越长，SLE-PAH 患者出现心功能不全的可能性越大，预后越差。本研究轻、中度肺动脉高压组和重度肺动脉压力组治疗有效率分别为87.5%、57.1%，提示SLE-PAH患者PASP越低疗效越好，亦提示早期诊断及治疗的重要性。Tanaka等[19]报道，糖皮质激素联合免疫抑制剂对早期SLE-PAH有效，对重度肺动脉高压效果不佳，有效率不足30%；本研究重度肺动脉压力组有效率达57.29%，与上述报道不一致，原因可能为本研究治疗方案中包含血管扩张剂，而Tanaka等的治疗方案仅为糖皮质激素和环磷酰胺，在治疗一段时间无效时才加用血管扩张剂。SLEDAI是临床最为常用的评价SLE活动度的指标，评分越高说明SLE病情越重，疾病活动度越高，SLE合并PAH可能性越大；6分钟步行距离和心功能是SLE-PAH患者预后的影响因素[14]，二者的改善可以延长患者临床症状恶化时间，提高其生活质量[20]。本研究SLE-PAH患者治疗后SLEDAI、心功能分级均显著改善，6分钟步行距离均明显增加。两组治疗过程中均出现不同程度不良反应，主要有白细胞减少及胃肠道反应、肝功能损伤，经对症治疗均好转，未影响治疗进程；两组不良反应发生情况比较差异不明显。

综上所述，糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗SLE-PAH疗效较好，尤其对于PASP轻、中度升高患者疗效明显。

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Efficacy of corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil on systemic lupus erythematosus combined with pulmonary arterial hypertension

WANGZhiguo,LIUXueming,TONGShengquan

(TangshanGongrenHospital,Tangshan063000,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil on systemic lupus erythematosus combined with pulmonary arterial hypertension (SLE-PAH). Methods Forty-six SLE-PAH patients were selected and divided into two groups: the mild-to-moderate pulmonary artery systolic pressure (PASP) group (32 cases, PASP 30-70mmHg) and severe PASP group (14 cases, PASP>70 mmHg). Both groups were treated with prednisone, cyclophosphamide and sildenafil, lasting for 24 weeks. PASP, systemic lupus erythematosus disease activity index (SLEDAI), 6-minute walking distance and New York Heart Association (NYHA) classification of cardiac function were observed and evaluated. Results NYHA cardiac function improved in both groups after treatment (P<0.01). Both SLEDAI and PASP were decreased (P<0.05 orP<0.01) and 6-minute walking distance was increased (P<0.01). However, there was no statistical significance in the severe group between before and after treatment (P>0.05). After 24 weeks treatment, the efficacy rate in the mild-to-moderate PASP group was 87.5%, and 57.1% in the severe PASP group (P<0.05). No significant difference was found in the adverse reactions between these two groups (P>0.05). Conclusion Corticosteroids, cyclophosphamide and sildenafil have good efficacy on SLE-PAH, especially on those who suffer mild to moderate pulmonary arterial hypertension.

systemic lupus erythematosus; pulmonary arterial hypertension; cyclophosphamide; corticosteroids; sildenafil

河北省医学科学研究重点课题计划(20150948)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.014

R593.24

B

1002-266X(2016)28-0042-03

2016-01-08)