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他克莫司联合小剂量激素治疗成人难治性肾病疗效及安全性的系统评价

2016-05-04洁,兰,捷,

新疆医科大学学报 2016年4期
关键词:他克莫司激素

刘 洁, 罗 兰, 王 捷, 曹 红

(1新疆医科大学基础医学院,乌鲁木齐 830011; 2乌鲁木齐市第一人民医院药剂科,乌鲁木齐 830002;

3新疆医科大学第一附属医院药学部,乌鲁木齐 830054)



他克莫司联合小剂量激素治疗成人难治性肾病疗效及安全性的系统评价

刘洁1,2, 罗兰3, 王捷3, 曹红3

(1新疆医科大学基础医学院,乌鲁木齐830011;2乌鲁木齐市第一人民医院药剂科,乌鲁木齐830002;

3新疆医科大学第一附属医院药学部,乌鲁木齐830054)

摘要:目的系统评价他克莫司(TAC)联合小剂量激素治疗成人难治性肾病的疗效和安全性。方法计算机检索中国知网(CNKI)、维普、万方、Medline、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Up To Date数据库,时限为建库至2014年12月,同时手工检索相关杂志及研究资料,查找TAC联合小剂量激素治疗成人难治性肾病的随机对照试验(RCT),由2名评价者独立筛选文献、提取资料、评价质量并交叉核对,采用RevMan5.2进行Meta分析。结果共纳入11个研究,593例成人难治性肾病患者,Meta分析结果显示总缓解率:TAC+激素(Pred)组优于对照组[OR=2.16,95%CI(1.48,3.14),P<0.01],总体不良反应:TAC+ Pred组不良反应发生率低于对照组[OR=0.35,95%CI(0.18,0.68),P<0.01]。结论TAC联合小剂量激素可提高成人难治性肾病的总缓解率,降低总体不良反应发生率,基于研究的局限性,仍需高质量的临床RCT进一步论证。

关键词:他克莫司;激素;难治性肾病

肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)以病因复杂、病理类型种类多为特点,大多数患者为原发性NS(Idiopathic nephrotic syndrome, INS),以持续性大量蛋白尿、严重水肿、低蛋白血症为主要临床表现,若未经合理治疗,则可逐渐发展至终末期肾病,严重影响患者生活质量,甚至危及生命[1]。目前,合并急性肾功能衰竭的成人NS患者正在逐年增加[2],随着人口的老龄化,NS已成为老年肾小球疾病中最常见的临床类型[3]。对于INS的治疗首选药物主要为糖皮质激素,不同的病理类型会对激素有不同的应答反应,例如成人INS患者中35%的病理类型为局灶节段性肾小球硬化,其中30%~50%的患者对激素治疗无效[4],为难治性肾病(refractory nephrotic syndrome,RNS)[5]。RNS在临床治疗中会加用或改用免疫抑制剂进一步控制病情,选择合适的免疫抑制剂提高RNS患者的治疗有效率、最大程度减少药品的不良反应、改善其预后是临床治疗RNS的重点和难点。他克莫司(Tacrolimus, TAC)对RNS的短期治疗已表现了较好的临床缓解率和更低的毒副作用,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)[6]亦推荐了TAC 等不同免疫抑制剂的治疗方案。Cochrane协作网对干预措施在成人微小病变型肾病综合征的有效性和安全性进行了评价[7-8],其中TAC与其他免疫抑制剂随机对照研究较少,循证医学证据不充分,并且对于NS的治疗尚未被提及在TAC药品说明书的适应证中。本研究将肾病科临床医师对NS药物治疗的选择为切入点,结合临床具体情况,探究是否有更多的数据支持TAC与其他免疫抑制剂比较在提高RNS的临床缓解率和降低不良反应方面的优势,协助临床决策。严格按照系统评价报告规范PRISMA声明[9]报道如下。

1资料与方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究对象纳入标准:符合NS的诊断标准[10]:蛋白尿>3.5 g/L,血浆白蛋白<30 g/L,并伴有水肿、高脂血症,其中大量蛋白尿和低蛋白为必备条件。患者平均年龄≥18岁,符合RNS临床类型:经激素治疗后频复发(frequent relapse NS, FRNS)或激素依赖(steroid-dependent NS, SDNS),激素抵抗或耐药(steroid-resistant NS, SRNS)中的至少1种,性别和种族不限,需排除各种继发性NS。

1.1.2干预措施TAC联合小剂量激素为主要干预措施治疗RNS。

1.1.3对照措施以其他免疫抑制剂联合小剂量激素的治疗为对照组。

1.1.4结局指标主要疗效判定指标:完全缓解率(complete remission, CR)、部分缓解率(partial remission, PR)、总缓解率(total remission, TR),TR=CR+PR;次要疗效判定指标:24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血清胆固醇。安全性判定指标(至少包含下列指标中的1项):复发、血肌酐异常升高、转氨酶升高、恶心呕吐、腹泻、消化道有关的症状、血糖升高、骨髓抑制、感染等不良反应的发生。

1.1.5研究类型随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT),随机化方法为采用查随机数字表、利用计算器或计算机产生的随机数字、抛硬币、抽签中的任1种进行分组的方法;或半随机对照试验(quasi- randomized controlled trial, CCT),分组按照病人就诊顺序或生日的奇偶中的任1种方法,无论是否采用分配隐藏或盲法,语种主要为中、英文。

1.2文献排除标准未设定对照组或自身前后对照而无平行对照组的试验、不含有临床主要判效指标、无法获取四格表资料的文献、历史回顾性研究、经验总结、综述、个案报道及重复发表的文章。

1.3文献检索通过网络数据库计算机检索及手工检索,全面收集国内外关于TAC治疗成人RNS的RCT或CCT的相关文献及文献后的参考文献,外文检索Medline、PubMed、The Cochrane Library、Embase、Up To Date;中文检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文生物医学期刊数据库、万方数据库。检索时限为1984年TAC首次发现至2014年12月。为防漏检,并手工检索新疆医科大学图书馆未收录在计算机数据库内的《中国肾脏杂志》1985-1992年各期或合订本,馆藏图书《肾脏病学》、《现代肾脏病学》,2014年下半年相关杂志《中国肾脏杂志》、《中华肾脏病杂志》、《肾脏病与透析杂志》、《中国循证医学杂志》、《循证医学》、《中国药房》。

1.3.1检索词

1.3.1.1英文检索词:randomized controlled trial; controlled clinical trial; random allocation; double blind method; single blind method; mask clinical trial; randomization; tacrolimus; FK506; nephrotic syndrome; frequent relapse nephrotic syndrome; steroid-dependent nephrotic syndrome; steroid resistant nephrotic syndrome; adult.

1.3.1.2中文检索词:随机对照试验;临床试验;随机分配;双盲法;单盲法;分配隐藏;他克莫司;FK506;普乐可复;肾病;肾病综合征;频复发;激素依赖;激素耐药;激素抵抗;成人。

1.4数据提取由2位研究者进行独立筛选提取数据,并交叉核对确认,如意见不一致,通过讨论或征求第三方的意见进行解决。提取内容包括题目、作者姓名、发表时间、文献来源、研究对象一般情况、研究方法、样本量、疗程、TAC用量、治疗后的疗效及不良反应等。

1.5质量评价本系统评价中使用的质量评价工具包括:(1)CASP清单中评价RCT的11个条目;(2) Jadad量表记分法,简单明了,采用0~5分记分法,≤2分为低质量研究,≥3分则认为研究质量较高,其评价主要指标为随机分配方法、盲法实施及失访/退出情况。Cochrane系统评价员手册5.0及以后的版本指出其在分配隐藏评价上存在不足,因此建议使用结合Kenneth F. Schulz的隐蔽分组评价方法[11],同时对分配隐藏是否充分进行评价;(3)为弥补Jadad量表记分法的不足,参考《中国循证医学杂志》中的方法增加CONSORT(2010)声明[12]中可能影响研究质量的重要评价条目,如干预措施的详细描述、结局指标的清楚界限、基线可比性、ITT分析及研究对象的流程、极力推荐使用流程图等,对纳入研究进行再评价。

1.6统计学处理采用RevMan5.2软件进行Meta分析, Cochrane系统评价手册5.0及以上版本依照I2值将异质性分为4个程度,0%~40%为轻度异质性,40%~60%为中度异质性,50%~90%为较大异质性,75%~100%为很大异质性,并且指出只要I2<50%,其异质性就可以接受,本研究检验水准α=0.10,I2=40%。计数资料采用比值比(OR)及其95%CI为效应量,计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI为效应量,漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2结果

2.1文献概况共检索英文文献162篇、中文文献367篇,通过阅读题目和文摘初筛文献344篇,剔除综述、理论探讨、经验总结、回顾研究等不符合本研究类型的文献,结果中文文献18篇,英文文献4篇;进一步阅读全文,排除研究对象不符合RNS临床类型的文献5篇、不是RCT或CCT的文献5篇、无法提取效应指标值的文献1篇,最终纳入符合标准的文献11篇,其中英文文献2篇,中文文献9篇,共593例患者。10篇文献为TAC联合小剂量激素与对照组环磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)联合小剂量激素的比较研究,1篇文献为TAC联合小剂量激素与对照组霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil, MMF)联合小剂量激素的比较研究,文献筛选结果及纳入文献的一般情况见表1。

表1 纳入文献的一般情况

注:MCD微小病变型肾病; FSGS局灶性节段性肾小球硬化症; MsPGN系膜增生性肾小球肾炎;IMN特发性膜性肾病; MPGN膜增生性肾小球肾炎。

2.2纳入研究的质量评价Jadad量表评价结果:(1)随机方法:9篇文献[13,15,17-23]有“随机”字样,1篇文献[18]报道为“随机数字法”,1篇文献[22]报道了临床随机对照试验注册号,2个研究[14,16]经2位评价员讨论为CCT。(2)分配方案隐藏:9篇中文文献均未描述,2篇外文文献经过讨论认为未提及。(3)盲法:中文文献均未描述,外文文献中1篇[19]经过讨论认为未提及,另外1篇[22]是多中心随机对照研究。Jadad评分7篇[13-17,20,21]为低质量,2篇[18,23]中等质量,2篇外文文献[19,22]均为高质量。结合CONSORT声明中可能影响结果判定的2个评价条目ITT分析和受试者筛选流程图,仅2篇文献[19,22]符合CONSORT声明中对研究对象流程的要求并对所有受试者行ITT分析,1个研究[21]中所有受试者均顺利完成研究,没有发生明显药物毒副反应或不能耐受而退出研究,1个研究[23]描述对照组中因严重不良反应而退出,其余7篇文献[13-18,20 ]虽然都是按照最初的随机分组进行的结果分析,但均未提及ITT分析,均没有受试者筛选流程图。基于以上评价低质量文献为文献总数的63%,进一步采用CASP清单评价RCT质量的11个条目进行文献质量再评价,重点评价低质量文献,CASP清单内容清晰易于辨识,推荐的理由是充分考虑了各纳入研究的价值,7篇[13-17,20,21]低质量文献中各条目“是”为多数,具有研究意义,文献质量评价结果见表2。

表2 文献质量评价结果

2.3Meta分析结果

2.3.1临床主要疗效指标判定结果总缓解率(TR)的Meta分析:临床总缓解人数为完全缓解人数与部分缓解人数之和,纳入的11篇文献均详细报道了TAC联合小剂量激素(Pred)与对照组联合小剂量激素治疗RNS的结局指标CR和PR的比较,因此也可得到11篇文献TR的数据,TR是NS患者经治疗后临床疗效主要判定指标,虽然不是终点指标,但能够提示NS患者减缓肾脏病变进程的总体情况,对临床进一步药物治疗具有重要意义。首先,将11个试验的数据CR和PR分别合并进行Meta分析,CR与PR异质性检验结果:研究均具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,Meta分析结果显示TAC+Pred组与对照组+Pred组间CR比较差异有统计学意义(P<0.01);TAC+Pred组与对照组+Pred组间PR比较差异无统计学意义(P=0.20);可认为TAC联合小剂量激素治疗RNS在临床完全缓解率方面显示了较好的疗效,与其它免疫抑制剂相比部分缓解率并没有显著的提高。然后,将11个试验的数据TR合并进行Meta分析,TR异质性检验结果:I2=0%,P=0.92,研究具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,检验结果:OR=2.16,95%CI (1.48,3.14),P<0.01;Meta分析结果显示了TAC+Pred组与对照组间TR比较差异有统计学意义(P<0.01),TAC联合激素治疗RNS在临床总缓解率方面比较其他免疫抑制剂联合激素组具有明显的优势,森林图见图1。

2.3.2临床次要疗效指标判定结果

2.3.2.124 h尿蛋白定量的Meta分析9篇文献[14-18, 20-23]详细描述了TAC联合小剂量激素与对照组在RNS的治疗过程中24 h尿蛋白定量的变化,1个试验[13]没有对此指标进行观察,1篇文献[19]虽然报道了治疗前后24 h尿蛋白的变化,但缺乏标准差,无法进行Meta分析,将能够合并数据的9个研究进行Meta分析,异质性检验结果:I2=81%,P<0.01,研究具有异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,并进行异质性分析:9个试验中有8个试验是TAC+Pred组与CTX +Pred组的比较,1个试验为TAC+Pred组与MMF+Pred组的比较,对照组治疗药物的不同可能使分析产生异质性,由于单个试验无需进行Meta分析,因此剔除TAC+Pred组与MMF+Pred组的比较,进行亚组分析。亚组分析检验结果:TAC+Pred组与CTX +Pred组:OR=1.95,95%CI (1.42,2.48),P<0.01,Meta分析结果显示了TAC+Pred组与CTX +Pred组经治疗后24 h尿蛋白定量变化的比较差异有统计学意义(P<0.01),可认为TAC联合小剂量激素组对比CTX+Pred组治疗成人RNS能更有效地减少尿蛋白,改善临床症状,森林图见图2。

2.3.2.2血浆白蛋白的Meta分析9篇文献[14-18,20-23]详细描述了TAC联合小剂量激素与对照组在RNS治疗中血浆白蛋白的变化,1个试验[13]没有治疗前后血浆白蛋白变化的数据,1篇文献[19]缺乏标准差无法进行Meta分析,将能够合并数据的9个研究进行Meta分析,异质性检验结果:I2=99%,P<0.01,研究具有异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,并进行异质性分析:同样的9个试验中有8个试验是TAC+Pred组与CTX +Pred组的比较,1个试验为TAC+Pred组与MMF+Pred组的比较,对照组的治疗药物不同可能使结果产生异质性,剔除与MMF的比较进行亚组分析。亚组分析研究检验结果:TAC+Pred组与CTX+Pred组:OR=8.91,95%CI (5.51,12.31),P<0.01,差异有统计学意义,可认为TAC联合小剂量激素治疗成人RNS比CTX +Pred组能更有效地升高血浆白蛋白,使患者更加受益,森林图见图3。

2.3.2.3胆固醇的Meta分析仅有5篇文献[14-17,21]报道了TAC联合小剂量激素与对照组治疗RNS过程血清胆固醇的变化,合并5篇文献中胆固醇变化值进行Meta分析,异质性检验结果:I2=73%,P=0.006,研究具有异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,并进行异质性分析:5个试验中有4个试验[14,15, 17,21]是TAC+Pred组与CTX +Pred组的比较,1个试验[16]为TAC+Pred组与MMF+Pred组的比较,对照组治疗药物的不同可能使合并结果产生异质性,剔除与MMF组的比较进行亚组分析,亚组分析后I2=55%,亚组分析结果:TAC+Pred组与CTX+Pred组比较:OR=1.37,95%CI (0.39,2.36),P=0.006,差异有统计学意义,可认为TAC联合小剂量激素组治疗成人RNS与CTX +Pred组相比能更大程度地降低血清胆固醇水平,森林图见图4。

2.3.3安全性指标判定结果总体不良反应发生率的Meta分析:纳入文献报道在治疗过程中较多的不良反应包括恶心呕吐、腹泻等症状的消化道不良反应及转氨酶升高、血糖升高等。将各不良反应的数据分别合并进行Meta分析,消化系统不良反应发生率异质性检验结果具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析显示:OR=0.50,95%CI (0.25,1.46),P=0.26,差异无统计学意义;转氨酶升高的发生率异质性检验结果具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析显示:OR=0.36,95%CI (0.17,0.78),P=0.01,差异有统计学意义;血糖升高的发生率异质性检验结果具有异质性,采用随机效应模型进行Meta分析显示:OR=4.1,95%CI (0.22,75.51),P=0.34,差异无统计学意义,可认为TAC联合激素治疗成人RNS的过程中胃肠道不良反应的发生,例如恶心呕吐、腹泻等的出现及血糖升高的发生率与对照组间无差别,但转氨酶升高的发生率低于对照组。5篇文献[15,16,18,20,23]报道了总体不良反应发生率,异质性检验结果:I2=36%,P=0.18,研究具有同质性,采用固定效应模型进行Meta分析,检验结果:OR=0.35,95%CI (0.18,0.68),P=0.002。结果显示TAC+Pred组与对照组间总体不良反应发生率差异有统计学意义(P<0.01),可认为TAC联合激素治疗成人RNS总体不良反应发生率低于对照组,森林图见图5。

2.3.4漏斗图及结果分析根据纳入11个研究报道的临床总有效率绘制漏斗图,结果显示纳入的各研究在漏斗左右两侧分布基本对称,提示发表性偏倚较小,见图6。

3讨论

3.1疗效符合纳入标准的11篇文献中对于RNS的药物治疗主要以口服激素泼尼松逐渐减量至小剂量维持的基础治疗,同时实验组使用TAC,对照组主要为CTX的冲击治疗,可认为主要是TAC与CTX在临床疗效方面的比较,结果显示TAC组临床完全缓解率和总缓解率优于对照组。从病理分型可看出,成人患者主要以微小病变型肾病和膜性肾病多见,特发性膜性肾病为成人NS中常见的病理类型之一,对其治疗存在争议,尚无统一的治疗方案[24]。本研究纳入对特发性膜性肾病的研究文献较多,提示TAC联合小剂量激素治疗难治性特发性膜性肾病的临床总有效性优于CTX组。仅有1篇文献对照组为MMF,研究结果TAC加激素组的临床疗效高于MMF加激素组,但临床资料有限,还需更多高质量的研究提供证据。

3.2安全性5篇文献报道了总体不良反应发生率,其中1篇文献对照组为MMF,多数是与CTX的对比,TAC联合激素治疗成人RNS总体不良反应发生率低于对照组,转氨酶升高的发生率低于对照组,3篇文献报道了复发率,均为与CTX联合激素的比较,包括2篇高质量文献,但Meta分析结果差异并无统计学意义,提示TAC联合激素的治疗并不能降低复发率。CTX联合激素组有1例患者发生严重不良反应,治疗过程中导致白细胞下降为1.9×109/L,停止治疗。TAC组与MMF组比较,早期治疗均未出现明显不良反应,6个月后,TAC组出现呼吸道感染2例,血糖和血压升高各3例,MMF组出现胃肠道反应和血白细胞数减少各3例,均无出现严重不良反应。

3.3局限性本研究中成人患者年龄跨度大,不同年龄人群各指标的基线及结局不同,可能会导致部分临床结局发生异质性,使研究结果并不适用局域人群;本研究纳入的文献均为已发表的论文,缺乏来自灰色文献的证据,尤其是由于阴性结果而没有得以发表文献的遗漏,可能导致高估治疗效应。TAC的价格较昂贵,纳入文献无一篇提及TAC的治疗费用,缺乏成本效果分析。

关于免疫抑制剂在RNS中的应用,仍没有明确的定论,依据本系统评价的结果,TAC在治疗RNS的疗效和安全性方面有一定的优势,但鉴于本研究的局限性,仍需设计严格、多中心、大样本的随机对照试验,并结合药物经济学进行多方面评价,协助临床决策。

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(本文编辑施洋)

Effectiveness and safety of tacrolimus combined with small dose of prednisone for refractory nephrotic syndrome in adults: A Systematic Review

LIU Jie1,2, LUO Lan3, WANG Jie3, CAO Hong3

(1CollegeofBasicMedicine,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;2DepartmentofPharmacy,TheFirstPeople’sHospitalofUrumqiCity,Urumqi830002,China;3DepartmentofPharmacy,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

Abstract:ObjectiveTo systematically evaluate the effectiveness and safety of Tacrolimus combined with small dose of prednisone for refractory nephrotic syndrome in adults. MethodsDatabases including CNKI, Wan Fang Data, VIP, Medline, PubMed, The Cochrane Library, Embase, Up To Date, were searched from beginning of the database to December 2014, and the relevant magazines and information were also searched manually. All randomized controlled trials on refractory nephrotic syndrome in adults were independently collected and evaluated by two reviewers, the meta-analysis was performed using RevMan5.2. Results11 trials involving 593 patients with refractory nephrotic syndrome of adults were included. The results of meta-analysis showed the total remission: the TAC+ Pred group was higher than the control group [OR=2.16,95%CI(1.48,3.14),P<0.01]. Adverse reaction: the incidence rate of adverse reaction in the TAC+Pred group was lower than the control group [OR=0.35,95%CI(0.18,0.68),P<0.01]. ConclusionTacrolimus combined with small dose of prednisone in treating refractory nephrotic syndrome of adults can increase the total remission, decrease the incidence rate of adverse reaction. Based on the limitation of the study, it is necessary to carry out more high-quality clinical RCTs.

Keywords:Tacrolimus; prednisone; refractory nephrotic syndrome

[收稿日期:2015-11-6]

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2016.04.024

中图分类号:R692

文献标识码:A

文章编号:1009-5551(2016)04-0478-08

作者简介:刘洁(1977-),女,本科,副主任药师,研究方向:临床药学。通信作者:罗兰,女,博士,副教授,主任药师,研究方向:临床药理,新药研发,E-mail:114820703@163.com。

基金项目:新疆医科大学第一附属医院药学专项基金(2010YX05)

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