天麻素结构修饰及类似物药理活性研究进展

王　贤　宋立明　杨兆祥*

1.昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南　昆明　650500；2.昆药集团股份有限公司研发平台，云南　昆明　650500



天麻素结构修饰及类似物药理活性研究进展

王贤1宋立明2杨兆祥2*

1.昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南昆明650500；2.昆药集团股份有限公司研发平台，云南昆明650500

【摘要】在总结和分析近年来国内外(主要是国内)对天麻素及其衍生物研究的基础上，对天麻素的结构修饰以及结构衍生物的药理活性和构效关系进行综述，为进一步深入研究天麻素及对其进行化学修饰提供参考。

【关键词】天麻素；结构修饰；药理活性

天麻(GastrodiaelataBl．)是一种名贵的中药材，又名赤箭、定风草、合离草等，为兰科多年生植物，药用其干燥的块根。上世纪70年代后，从天麻提取物中逐渐分离得到天麻素、天麻苷元、香荚兰醇、香荚兰醛、天麻醚苷、柠檬酸、琥珀酸、棕榈酸、β-谷甾醇、蔗糖、D-葡萄糖苷、对称单甲酯等[1]。试验证明，天麻素即 4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(图1),是天麻的主要成分。通过对天麻素药理活性的研究，已经明确在心脑血管、镇静催眠、抗惊厥、镇痛、保护神经细胞、抗炎和提高免疫等方面都有一定的活性[2]。但是通过对药代动力学以及体内代谢过程的研究发现，天麻素在体内的药物动力学存在着明显的特异性，而且在剂量大时，排泄加快，不易在体内蓄积[3]，另一方面天麻素的毒副作用非常小。 虽然现在临床治疗药物的主题是化学合成药，但是从天然产物中分离得到高效低毒的先导化合物，以此先导化合物的结构为母体，进行结构修饰和改造，得到大量类似物，再将这些化合物经过药理活性筛选，以期得到更好的药物分子也是新药开发的重要方式。笔者对天麻素的结构衍生物以及这些结构修饰物的药理活性和构效关系进行综述如下。

1基于构效关系的天麻素结构修饰

由天麻素结构式可知，天麻素属于小分子酚型糖苷。有活性的小分子酚型糖苷类化合物广泛存在与自然界中，比如还有豆腐果苷、红景天苷、水杨苷、熊果苷等等。其通式可以表达为图2。因此，基于构效关系的天麻素结构修饰可以通过三部分来改造。

1.1糖基修饰类衍生物生物研究表明，糖类在生物大分子识别过程中发挥着重要作用，大部分的病毒都有特异细胞趋向性，而几乎所有类型的细胞上的蛋白受体都能够特异性的识别糖基[4]。对天麻素和天麻苷元的中枢神经活性研究表明，都具有中枢神经活性，但是苷元的毒性要大于天麻素[5]。所以对类似苷元进行糖基修饰能够降低苷元的毒性和副作用。

糖基改造类衍生物最具代表性是乙酰天麻素，化学名称为4-羟甲基苯-2，，3，，4，，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(图3)。邓世贤等[6]对乙酰天麻素进行了药理筛选，研究表明，乙酰天麻素在对神经衰弱、镇静、血管性头痛、以及对早期糖尿病视网膜神经节细胞的保护作用比天麻素的效果较好[7-9]。韩武建等[10]以N-乙酰氨基葡萄糖为起始原料设计合成一系列酚性2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，对合成化合物进行抗抑郁活性筛选，结果表明(图4)所示化合物有一定的抗抑郁活性。Yu-Ling Leu等[11]用1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯为底物，得到3-硝基-4-羟甲基苯-1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯糖苷(5，图5)，再与10-羟基喜树碱生成醚类衍生物(6，图5)，最终药理活性表明它们都有较好的抗癌活性。肖涵等[12]根据常见易得的核糖、D-木糖、吡喃型葡萄糖、果糖和半乳糖在生命过程中的重要作用，以及他们的衍生物具备一定的药理活性。并根据现代药物化学分子不饱和度的改变会使分子的电性和立体效应发生明显变化，并以此影响化合物的活性,代谢和毒性的观点,使用以上5种糖进行糖苷化，最终根据乙酰化的效果，合成了葡萄糖、木糖、半乳糖的天麻素糖基改造的衍生物,并通过自主活动模型、抗抑郁模型、抗焦虑模型和慢性神经痛模型均筛选出值得进一步研究开发的化合物。1.2糖苷键修饰类衍生物上世纪80年代就开始以糖类及其衍生物为先导化合物进行化学修饰的研究，并且在抗病毒、抗肿瘤药物方面取得很大的进展[14]。天麻素为糖氧苷分子，在体内比较容易代谢和分解为糖和苷元，存在作用不强、代谢较快的缺点。对糖氧苷键进行化学修饰，可能较好的提高药效、降低毒副作用。

Kuhn等[15]以溴代乙酰化葡萄糖基为底物合成了糖硫苷天麻素分子(图6)，发现苄醇基在邻位时有很好的药理活性。彭涛等[16]对天麻素糖碳苷化改造和抗缺血缺氧活性做了研究,提出抗心肌缺血缺氧的糖苷分子的活性与糖基和芳香环间连接链的长短和芳香环上的取代基相关。以红景天苷和天麻苷元为底物，构建葡萄糖1位碳和取代苄基间的碳碳双键，然后再还原双键脱去苄基，得到糖碳苷目标产物；同时在碳链中引入氮原子以改善碳链过长而造成的水溶性变差的问题；用2, 3, 4, 6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖与取代溴苄顺利地反应得到乙酰基取代的糖硫苷，再经水解脱去乙酰基得到糖硫苷化合物。经过对合成的化合物采用心肌细胞缺氧-复氧模型和谷氨酸诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型筛选化合物各59个。并且通过构效关系分析发现，葡萄糖与取代芳香环连接链大约为三个亚甲基长度的N取代系列(a，图7)对缺氧复氧损伤心肌细胞保护作用活性最好，而葡萄糖与取代芳香环连接链为亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚甲硫基(b、c，图7)时在神经细胞保护方面活性最好。

1.3配醣体修饰类衍生物天麻素糖基部分取代基全部为羟基，导致脂溶性不好，从而影响生物利用度。而在多数的药物分子结构中，都存在一个或是多个电负性原子或基团相连，导致结构的部分区域带有部分正电荷，形成一个正电中心，与受体负电区域相吸引，从而发挥药理作用。黄维垣等[17]利用含氟化合物特殊的电子效应、生物模拟效应、脂溶性为主的渗透效应、以及C-F键引起的阻碍效应[18],环上引入氟原子和三氟甲基尝试解决脂溶性差的问题，以期得到生物活性高、用量少、脂溶性高的衍生物，合成得到了六个含氟天麻素和五乙酰衍生物(图8)。Si-Tu Xue等[19]通过改变配糖基合成了一系列新的抗流感病毒的天麻素衍生物，初步筛选出10个衍生物对病毒株有活性，特别是化合物7(图9)与市售抗病毒药奥塞米韦对A/FM/1/47-MA(H1N1)抑制水平相当。邵建本等[20]在以尼泊金和葡萄糖为原料制得天麻素的过程中。意外发现中间体4-甲酸乙酯苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(EHTG,图10)具有明显优于天麻素的镇静、催眠和抗惊厥效应，而且合成简便、原料价廉易得。兰秀宏等[21]利用生物电子等排原理将EHTG中的酯变为酰胺结构，是以对羟基苯甲酸和不同的胺为原料反应生成酰胺，再与溴代四乙酰葡萄糖反应合成对羟基苯甲酸葡萄糖苷酰胺类化合物(图11)，来考察酰胺结构对药物的稳定性,延长药物作用时间,增强药物的镇静、催眠、抗癫作用的影响。路广秀等[22]通过合成4-甲酰苯基2＇,3＇,4＇,6＇-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷中间体，再与氨基酸酯反应，合成5个新的天麻苷的希夫碱衍生物(图12)。

2孪药设计理念修饰类衍生物

杨兆祥等[23]在探索新药设计方法时创造性的提出科学天然药之孪药设计的理念,是一种多快好省的创新药物设计方法，可能实现1+1+1···>n的结果。孪药设计中已有不少成功的先例，我们熟知的解热镇痛药贝诺酯就是用乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚酯化缀合生成的[24]，既解决了乙酰水杨酸对胃的刺激，又增强了药效。除此之外抗肿瘤药泼尼莫司汀、一氧化氮硫化氢阿司匹林(NOSH-Aspirin)、新一代血小板聚集抑制剂川阿格雷等都是以孪药设计理念合成的化合物。

Xiang等[25]将13-顺式维生素A的羧酸和天麻素的苄醇基拼接成酯的方式合成脂类衍生化合物8(图13)，经过药理活性筛选，化合物有比较强的抗癌抗菌活性。宋立明等[26]以对羟基苯甲醛为底物和2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、烟酸或三乙酰没食子酸发生脱水反应，再用NaBH4还原合成与天麻素苷元酚羟基醚化或酯化的一类衍生物，进一步用发烟硝酸/浓硫酸体系进行硝化反应制得具有释放一氧化氮信使分子的衍生物(图14)。对化合物进行药理学评价，结果表明，所合成化合物均可显著延长纤维蛋白原的凝固时间；筛选出化合物4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]硝酰氧甲基苯对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用强于阳性对照川芎嗪，而且具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。

3总结与展望

天麻素做为传统中药材天麻的主要活性成分，一直都是研究的重点。随着对其药理活性的不断研究，更是不断发现天麻素有新的药理作用，但是受到活性不高、容易代谢等缺点的影响，未能真正用于这些领域。所以以天麻素为先导化合物，对其进行结构改造和优化，筛选出活性更优、毒副作用更小的化合物还需要继续深入研究。

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Research progress in structural modification of Gastrodin

WANG Xian1SONG Liming2YANG Zhaoxiang2*

1. School of Pharmaceutical Science & Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products o f Yunnan Province， Kunm ing Medical University;

2.Platform for Drug Research and Development of Kunming Pharmaceutical Group Ltd,Kunming 650100,China

Abstract:In the summary and analysis of domestic and foreign (mainly domestic) in recent years on the basis of research of Gastrodin and its derivatives,here a brief introduction of the structure modification of Gastrodin , the pharmacological activities and structure activity relationship of the derivatives of Gastrodin.To provide some scientific evidences for further study in the Gastrodin and the structure modification of Gastrodin.

Key words:Gastrodin;Structure modification;Pharmacological activities

(收稿日期：2016.01.01)

【中图分类号】R914.2

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517(2016)06-0055-04

作者简介：王贤(1989-)，男，汉族，山西晋中人，在读硕士研究生，主要从事药物合成的研究工作。通信作者：杨兆祥，昆药集团股份有限公司研发平台，E-mail：yangzxky@163.com