盐酸地尔硫卓合成工艺改进

刘　明，俞传明*，何人宝（.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江　杭州　3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　临海　3706）



盐酸地尔硫卓合成工艺改进

刘明1，俞传明1*，何人宝2
（1.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016）

摘要：报道了苯并硫氮卓类钙拮抗剂盐酸地尔硫卓的一种新合成方法，并对工艺进行了优化，该方法操作简便、收率较高、降低成本且适合工业化生产。

关键词：盐酸地尔硫卓；新合成方法；工艺优化；降低成本

0　前言

盐酸地尔硫卓是一类钙离子拮抗剂，其特点为能够选择性地作用于血管平滑肌，直接扩张冠状动脉血管和外周血管，是安全有效的治疗高血压、冠心病及心绞痛的药物[1]。我国于1985年试制成功并投产，地尔硫卓在我国的心血管病症治疗中被广泛采用[2]。

目前文献中报道，由手性中间体d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮（Ⅳ）合成最终盐酸地尔硫卓（Ⅰ）主要有两条途径[3-9]。（1）以Ⅳ为起始原料，先与2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐发生N-烃化反应，然后与醋酐等酰化剂发生O-乙酰化反应，最后再盐酸化反应成盐；（2）第二条则是先进行O-乙酰化反应，然后发生N-烃化反应，最后再盐酸化。以上两条路线都存在后处理繁琐的问题。因此，寻找一条操作简便、高产量、低成本的盐酸地尔硫卓合成路线迫在眉睫。

本研究通过对以往文献的整理分析，对以上两条路线进行了适当的改进。具体改进后的合成路线如图2所示。以手性中间体Ⅳ为起始原料，经过N-烃化反应、盐酸化反应、酯化反应三个步骤合成最终的产物。并对工艺进行了优化，改进后的工艺收率较高、成本较低、操作简便，适合工业化生产。

Fig. 2 The new route of synthesis of Diltiazem hydrochloride

1　实验部分

1.1仪器及试剂

Büchi B-540熔点仪，Varian-400（400 MHz）核磁共振仪，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）质谱仪。

d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮（自制，纯度> 99%），2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐（AR），碳酸钾（AR）、丙酮（AR）、浓硫酸（AR）、食盐、醋酐（AR）、二氯甲烷（AR）、乙醇（AR）、乙醚（AR）等。

1.2实验步骤

1.2.1d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮（Ⅲ）的合成

将原料Ⅳ、2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐及碳酸钾依次加入三口瓶中，一定量的丙酮和水作溶剂，在N2保护下机械搅拌回流反应，16 h反应完全。抽滤，除去无机盐，保留滤液，直接进行下一步反应。

1.2.2d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮盐酸盐（Ⅱ）的合成

向上述保留的滤液中持续通入干燥HCl气体，温度保持在30℃，反应体系中不断地生成固体沉淀物，最终抽滤得到类白色固体，再用乙醇-乙醚体系重结晶得白色固体，真空干燥，收率78.6%。数据表征：m.p.117℃；1H NMR（400 MHz，D2O）:δ3.05（s，6H），3.80（s，3 H），3.2～3.7 （m，2 H），3.9～4.8（m，2 H），4.70（d，1 H），5.22（d，1 H），6.91（d，2 H），7.11（d，2 H），7.2～7.8（m，3 H）; ESI- MS（m/z）: 373.2 [M+H]+。

1.2.3盐酸地尔硫卓（Ⅰ）的合成

将一定量的化合物Ⅱ和醋酐依次加入三口瓶中，CH2Cl2作溶剂，在N2保护下机械搅拌回流反应，3 h反应完全。将反应液浓缩后，得类白色固体，再用乙醇-乙醚重结晶得白色固体，真空干燥，收率88.2%。数据表征：m.p. 211℃～213℃（文献[10 ]m.p. 210℃）；1H NMR（400 MHz，D2O）:δ 1.99（s，3H），3.05（s，6H），3.80（s，3 H），3.2～ 3.7（m，2 H），3.9～4.8（m，2 H），4.70（d，1 H），5.22（d，1 H），6.91（d，2 H），7.11（d，2 H），7.2～7.8（m，3 H）; ESI- MS（m/z）: 415.2 [M+ H]+。

2　结果与讨论

在制备d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮（Ⅲ）时，最终的反应液只需简单地过滤除去无机盐，然后保留的滤液直接进行下一步反应。与老路线的操作相比，不需要浓缩、萃取、重结晶等步骤，操作简化且损失减少。

在制备d-cis-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-5-（2-二甲氨基乙基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮盐酸盐（Ⅱ）时，向反应液中持续地通入干燥的HCl气体就可以析出大量目标产物，操作简便。另外，提前一步进行盐酸化反应，可以避免原有路线的盐酸化反应因含水致使酯化产物被水解的可能。对于重结晶溶剂的选择，经过筛选后最终使用了EtOH-Et2O体系，重结晶后产物经过HPLC测得纯度可达99.9%。

在最后生成盐酸地尔硫卓的酯化反应中，与老路线相比，选择以CH2Cl2为溶剂可以减少易制毒试剂醋酐的用量。重结晶的溶剂依旧使用了EtOH-Et2O体系。经过改进后，三步的总收率可达69.3%。

3　结论

本文在原有路线的基础上加以改进，以手性中间体Ⅳ为起始原料，经过N-烃化反应、盐酸化反应，酯化反应三个步骤合成最终的盐酸地尔硫卓。改进后的工艺简化了操作步骤，降低了反应成本且收率可达69.3%，且更适合于工业化生产。

参考文献：

[1]王力心,王一兵.钙拮抗剂对心血管系统的作用及临床应用[J].黑龙江医学, 2002, 26(8):579-580.

[2]郑虎.药物化学[M].第4版.北京:人民卫生出版社, 2000:137-138

[3] Simonovitch H, Hoffmann T, Sassoon S. Benzothiazepinone derivatives: EP,1580303[P]. 2005-09-28.

[4] Nagao S, Kurabagashi K, Eutamura N, et al. 1,5-Benzoderivatives: US, 4416829[P]. 1983-11-22.

[5] Kugita H, Inoue H , Ikezaki M. Pharmacologically effective

5-(aninoalkyl)-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4（5H）-ones: Ger. Offen. ,1805714[P]. 1969-06-19.

[6] Kugita H, Inoue H, Ivezaki M. Synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives[J]. Chem Pharm Bull, 1971,19(3):595-602

[7]徐克勋.精细有机化工原料及中间体手册[M].北京:化学工业出版社，1998：3-471.

[8] Manghisi E , Perego B. A Process of the preparation of diltiazem:WO,9210485[P]. 1992-06-25.

[9] Hytoenen M. Method of the preparation of benozthiazepinone derivative as an intermediate of diltiazem:EP, 702009A1[P]. 1996-03-20.

精细化工

[10] Hytoenen M. Process of manufacture of diltiazem: EP, 0728751A2[P]. 1996-08-28.

Improved Synthesis of the Diltiazem Hydrochloride

LIU Ming1，YU Chuan-ming1*, HE Ren-bao2
（1. Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals,
College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China; 2. Zhejiang Yongtai Technology Co.,Ltd., Linhai, Zhejiang 317016,China）

Abstract:A new method was reported for synthesis of the diltiazem hydrochloride. Being well optimized, the improved process has the merits of simple operation, high yield and low cost to meet the needs of manufacturing process.

Keywords:diltiazem hydrochloride; new method; process optimization; low cost

*通讯作者:俞传明，E-mail：ycm@zjut.edu.cn。

作者简介：刘明（1990-），男，硕士研究生，主要从事药物及中间体研究。

收稿日期：2015-11-21

文章编号：1006-4184（2016）3-0018-02