丁苯酞对多系统萎缩患者治疗效果分析

楚勤英，傅小玲，迟 铖，高 畅，李建华，舒刚明

(解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048)

多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)是一种累及全身多个系统的神经变性疾病，病情持续进展，严重影响患者生活质量甚至危及患者生命，且目前无特效的治疗方法[1]。丁苯酞氯化钠注射液(butylphthalide and sodium chloride injection)作为我国第三个Ⅰ类新药，属化学合成类药物，对急性缺血性脑卒中的明显治疗作用在大量研究及临床工作中得到证实[2]。在临床使用丁苯酞氯化钠注射液治疗急性缺血性脑卒中的过程中，研究者发现该药对脑卒中的症状改善的同时，对共病有MSA、肌萎缩侧索硬化症患者的急性脑卒中之外的其他临床症状也有明显的改善作用，且该药安全性好，在临床应用过程中未发现明显的临床不良反应。本研究采用单盲随机对照方法，对40例MSA患者给予 2周标准剂量的丁苯酞氯化钠注射液及10周的口服药物序贯治疗，观察治疗前后的临床症状改善程度，并记录不良反应的发生情况，从而探讨丁苯酞氯化钠注射液对MSA的治疗效果及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性研究的方法，连续纳入解放军总医院第一附属医院干部病房二科2013年3月1日至2015年11月23日收治的MSA住院患者40例。按入组先后分配研究编号，随机分入实验组和对照组，两组患者各20例。入院时与所有患者及指定代理人交代病情，对加用丁苯酞氯化钠注射液治疗患者均签订知情同意书。

1.2 入组标准

MSA诊断符合1999年由美国学者Gilman等组织制订的MSA诊断标准，并经头颅磁共振影像(magnetic resonance imaging, MRI)、肛门括约肌肌电图(external anal sphincter electromyography, EAS-EMG)及神经传导测定证实为MSA。排除标准：合并严重感染及电解质紊乱患者；脑血管疾病后遗症肢体运动及感觉障碍者。共入组患者40例。

1.3 研究方法

收集所有入组患者的性别、年龄、既往病史(高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病史)、体质量指数、吸烟及饮酒情况、临床体征、辅助检查及实验室检测等资料，其中高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和脂代谢紊乱的诊断参照世界卫生组织(World Health Organization, WHO)诊断标准[3]。吸烟史的标准为每日吸烟>12支，持续>5年[4]；饮酒史为每日饮酒精量>100 ml，持续>5年[5]。采用统一多系统萎缩评估量表(Unified Multiple System Atrophy Rating Scale, UMSARS)在用药前、用药2周后及12周后分别对两组患者进行测评，评估丁苯酞氯化钠注射液对患者临床症状的改善情况；采用Barthel指数(Barthel index, BI)评定量表在用药前和用药12周后评估两组患者日常生活能力(activity of daily living, ADL)的差别。治疗期间随访死亡及其他严重不良事件的发生情况。

1.4 测评工具

1.4.1 UMSARS[6]该量表的第二部分：运动检查评分(包括14个项目)，UMSARS-2最高评分为56分。欧洲多个神经中心采用UMSARS准确地反映了MSA的严重程度和病程进展，为多中心的临床相关研究提供了可靠的评估手段。

1.4.2 BI[7]该量表是美国康复治疗机构常用的一种ADL评定方法，BI评定很简单，可信度、灵敏度均较高，是应用较广、研究最多的一种ADL评定方法。BI记分为0～100分。100分表示患者基本的日常生活活动功能良好，不需他人帮助；0分表示功能很差，没有独立能力。

1.5 研究内容

MSA的诊断由神经内科医师结合临床症状及头颅MRI、肌电图情况共同完成。观察患者的首发症状、临床表现、影像学特征及神经电生理检查结果。实验组及对照组均给予传统治疗，实验组在传统治疗的基础上加用丁苯酞氯化钠注射液 25 mg，2次/d(商品名：恩必普，中国石药集团恩必普药业有限公司生产，丁苯酞氯化钠注射液25 mg，国药准字H20100041)。用药14 d后分别对患者进行UMSARS评定量表评估。14 d后实验组丁苯酞氯化钠注射液改为丁苯酞软胶囊[8](商品名：恩必普，中国石药集团恩必普药业有限公司生产，丁苯肽软胶囊 0.1 g，国药准字H20050299) 0.2 g口服，3次/d 做序贯治疗。连续服用至第12周治疗结束。期间对所有患者进行电话随访，记录不良反应的发生情况，12周后采用BI对两组患者进行ADL测评。

1.6 统计学处理

采用SPSS20.0统计软件进行数据处理和统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用百分率表示，两组间比较用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般情况比较

两组患者入院时年龄、性别、病程、MSA临床分型、头颅MRI的阳性率、EAS-EMG的阳性率、既往史、家族史，吸烟饮酒史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。入院后对两组患者用量表测评后，两组患者之间基线资料数据比较见表1。

2.2 两组患者疗效观察结果比较

对所有患者在治疗前、治疗2周后及12周后分别进行UMSARS评分，治疗前两组之间的得分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗2周及12周后实验组患者在肌张力、步态以及震颤等临床症状方面均有明显改善，实验组评分明显低于对照组，两组之间的差异有统计学意义(P<0.05；表2)。同时对所有入组患者的客观指标记录结果显示，40例患者无1例出现嗜睡、过敏性皮疹、肝肾功能损害及锥体外系反应等严重副作用，所有40例患者用药1周后肝肾功能均无明显变化。3个月后随访所有患者(实验组及对照组)，无死亡及严重不良事件发生。

2.3 两组患者BI指数变化比较

两组患者用药前及用药12周后分别进行ADL的评估，实验组的BI(即生活质量评分)与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。

3 讨 论

丁苯酞又称芹菜甲素，是从芹菜籽中提纯经人工合成的消旋体，可通过多种途径有效地保护缺血后的脑组织，2002年由中国食品药品监督管理局批准用于临床治疗缺血性脑梗死。丁苯酞的药理作用机制复杂,经过多年广泛深入的研究，已取得令人瞩目的进展。诸多研究表明，改善脑内微循环、抑制血小板聚集、保护线粒体、调节能量代谢、 减轻氧化应激损伤、减少细胞凋亡等是丁苯酞脑保护作用的重要机制。目前该药物的动物实验及临床实验已证实了其对急性缺血性脑卒中的治疗作用[9,10]，也有研究表明丁苯酞在脑外伤、认知功能障碍、中毒性脑病以及糖尿病周围神经病变等多种疾病的治疗中有明显疗效[11-14]。此外，临床用药过程中也发现该药对MSA的肌张力障碍及小脑症状有明显的改善作用。因此，为进一步探讨丁苯酞对MSA的疗效及安全性，本研究通过单盲随机对照试验对40例MSA患者给予2周标准剂量的丁苯酞氯化钠注射液及10周的口服药物序贯治疗，发现该药物对MSA患者的临床症状有明显改善作用，2周后患者的肌张力、步态和肌力评分有改善，12周后随访实验组的UMSARS评分仍显著低于对照组，证明丁苯酞能改善MSA患者的部分临床症状，并且序贯口服给药疗效持续。虽然12周后随访未发现两组在BI分值差异有统计学意义，但考虑与样本量不足、用药时间短有一定关系，且ADL的评定较粗糙，是否采用更精确的测评工具能发现药物治疗的远期疗效，需今后进一步的实验证实。

表1 两组患者一般情况

EAS-EMG: external anal sphincter electromyography; CHD: coronary heart disease

表2 治疗前后两组患者UMSARS评分比较

UMSARS：Unified Multiple System Atrophy Rating Scale. Compared with control group,*P<0.05

表3两组患者治疗前及治疗12周后Barthel指数比较

Group Beforetreatment12weeksaftertreatmentExperimental53.75±7.9373.50±7.27Control54.75±7.1669.75±8.05Pvalue0.680.13

MSA是一组病因不明，累及锥体系、锥体外系、小脑和自主神经系统的神经系统变性疾病，其基本病理改变为神经元缺失和胶质细胞的增生，包括神经元数量减少和体积变小、神经元空泡变性、神经胶质增生、出现异常包涵体等，其病变范围广泛，可累及下橄榄核、脑桥核、小脑、黑质、蓝斑、苍白球、胸髓中间外侧核及皮层椎体神经元等。MSA特异性的标志为少突胶质细胞包涵体的形成及广泛神经元变性[15]。本病目前尚无特效治疗,仅以左旋多巴等药物对症治疗为主，临床疗效有限。国外有研究发现金刚烷胺[16]对改善小脑共济失调等症状有一定的疗效，但该药副作用大，临床使用范围受限。基于既往的研究资料，MSA作为一种神经系统变性疾病，神经元的变性凋亡为其共同的病理表现，可能与基因突变、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、Ca2+超载等多种因素有关。其中，线粒体的结构和功能，在维持神经元正常能量代谢中起着重要作用，线粒体氧化呼吸链完整性破坏，将直接导致细胞能量供应不足，导致神经细胞发生氧化损伤而变性或凋亡。因此改善能量代谢有助于缓解临床症状[17]。丁苯酞可改善线粒体功能，提高神经细胞线粒体呼吸链相关酶的活性，维持线粒体膜电位及流动性[18]，促进脑血管内皮一氧化氮和前列环素的合成，抑制花生四烯酸及其代谢产物的生成，防止钙超载，抑制兴奋性氨基酸受体门控通道开放，抑制自由基的形成，提高抗氧化酶活性，改善受损脑组织微循环, 对抗迟发性损伤中的炎性反应[19,20]，扩张微血管可以改善神经细胞糖氧供应，从而间接提高线粒体功能，防止神经元变性，改善神经元的功能。这些机制可能是该药物对MSA患者临床症状改善的原因。

此外，已经有研究证实丁苯酞对轻度认知功能障碍[12]及血管性帕金森综合征[21]有明确疗效。MSA最常见的临床表现即为帕金森样症状。同时该病病理表现为胶质细胞增生，胶质细胞中的α-突触蛋白的聚集也证实了MSA和痴呆、部分帕金森病等变性疾病之间的相关性。研究者虽然对该药物对认知功能改善的机制进行了推测，但目前这些仅停留在推测阶段，无有力的证据支持。本研究也仅为一个短期的临床对照观察研究，今后还需进行大样本的中远期研究，进一步评估丁苯酞对MSA的治疗效果。

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