老年查体人群抗血小板药物应用的现况分析

于 茜，王 凡，刘宏斌，肖湖南

(解放军总医院南楼心血管内科，北京 100853)

近年来，冠心病发病率及心脑血管疾病死亡率逐年上升，这与高血压、高血脂、超重或肥胖、吸烟、糖尿病等风险因素的增加密切相关[1]。目前有关冠心病的国内外大型临床研究主要针对一般人群，针对老年人的研究较多关注硬终点(如心肌梗死、卒中、死亡等)，较少关注如何提高老年人生活质量[2]。服用抗血小板药物在防治心脑血管疾病方面的作用已经得到了普遍认可，但老年人群因生理条件变化具有自身的特殊性，尚缺乏抗血小板治疗的方案指南指导。因此，本研究针对目前老年人群口服抗血小板药物的情况进行了现况分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2015年6月至2015年8月期间在解放军总医院南楼体检的老年人(≥60岁)共955人，研究经我院伦理委员会审查并批准。排除标准：(1)口服抗血小板药物<2周；(2)使用抗凝药物；(3)严重脏器功能损害，如血液系统疾病、凝血系统疾病、严重肝脏、肾脏疾病及透析者；(4)恶性肿瘤晚期、恶病质；(5)有严重的、不稳定的躯体疾病或心理状况，认知功能障碍；(6)经研究者判断存在任何不适合参加本研究的因素。依据是否服用抗血小板药物及药物种类分为4组：阿司匹林(aspirin)组(n=368)，氯吡格雷(clopidogrel)组(n=115)，双抗(阿司匹林和氯比格雷)组(n=43)和无药物组(n=429)。

1.2 方法

1.2.1 仪器及试剂 血小板功能检测采用血栓弹力图(thromboelastography，TEG)。TEG仪器与试剂均由美国Haemonetics公司提供。血凝分析采用SYSMAX CA-1500全自动分析仪，试剂包括高岭土(含1% kaolin液)、激活剂F(由爬虫酶和因子Ⅷ混合而成)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和花生四烯酸(arachidonic acid，AA)。选用药品为阿司匹林(拜耳公司)和氯吡格雷(杭州赛诺菲公司)。3.2%枸橼酸盐抗凝管及肝素锂抗凝管(BD公司，美国)。

1.2.2 试验指标及含义[3](1)凝血反应时间(reaction time，R)：代表一段潜在的反应时间，正常为6～8 min，起始为血样加入分析仪，终至首个纤维蛋白凝块发生，此过程映射着全部凝血因子的整体效能。(2)最大幅度(maximal amplitude，MA)：即TEG描记图上的最大幅度，反映血凝块的最大强度及血栓形成的稳定性，主要受纤维蛋白及血小板影响，且以后者突出。研究表明[4,5]，中国人发生出血或血栓风险最低的MA范围为31～47 mm。阿司匹林和氯吡格雷诱导的MA分别用MAAA和MAADP表示。(3)ADP抑制率：ADP诱导的血小板抑制率，本研究中用于监测氯吡格雷疗效。(4)AA抑制率：AA诱导的血小板抑制率，本研究中用于监测阿司匹林疗效。疗效评价参考值如表1所示。

表1 抑制率的疗效评价参考值

ADP: adenosine diphosphate; AA: arachidonic acid

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 各组基线资料比较

4组人群间的年龄分布、吸烟者比例以及具有卒中、冠心病、糖尿病和高脂血症病史者的比例差异具有统计学意义(P<0.05；表2)。

2.2 各组生化指标比较

4组人群间的白细胞(white blood cell，WBC)计数、血小板(platelet，PLT)计数、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、肌酐、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)差异具有统计学意义(P<0.05)，而凝血指标差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

2.3 各组血小板抑制水平比较

阿司匹林组AA途径的有效率为(48.8±19.3)%，虽属无效范围内，但几近起效；氯吡格雷组ADP途径的有效率为(63.1±18.2)%，属起效范围内；双抗组AA途径的有效率为(51.6±16.5)%、ADP途径的有效率为(46.7±15.3)%，均在起效范围内。各组MAADP值和R值均处于正常范围内(表4)。

表2 基线资料比较

SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; BMI: body mass index. 1 mmHg=0.133 kPa

表3 各组生化指标比较

WBC: white blood cell; PLT: platelet; INR: international normalized ratio; APTT: activated partial thromboplastin time; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; FBG: fasting blood glucose; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c

表4 各组血小板抑制水平比较

MA: maximal amplitude; ADP: adenosine diphosphate; AA: arachidonic acid; R: reaction time

2.4 各组疗效比较

AA途径中：阿司匹林组起效者65例，良好者104例，有效率为45.92%(169/368)；双抗组起效者8例，良好者14例，有效率为51.16%(22/43)。ADP途径中：氯吡格雷组起效者63例，良好者25例，有效率为76.52%(88/115)；双抗组起效者23例，良好者6例，有效率为67.44%(29/43)。阿司匹林组与双抗组在AA途径中的疗效(P=0.793)以及氯吡格雷组与双抗组在ADP途径中的疗效(P=0.373)差异均无统计学意义。氯吡格雷组的有效率显著高于阿司匹林组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5 危险因素分析

将各因素代入logistic回归分析中，以MAADP<31 mm为出血风险增加段，得出WBC和PLT是增加出血的危险因素；以MAADP>47 mm为血栓风险增加段，得出PLT、eGFR和HbA1c是血栓风险增加的危险因素；以R<6 min为血栓风险增加段，得出年龄、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和HbA1c是血栓风险增加的危险因素；以R>8 min为出血风险增加段，得出PLT、APTT和LDL-C是增加出血的危险因素(表5)。

表5 出血与血栓的多因素分析

MA: maximal amplitude; ADP: adenosine diphosphate; R: reaction time; WBC: white blood cell count; PLT: platelet count; eGFR: estimated glomerular filtration rate; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; APTT: activated partial thromboplastin time; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol

3 讨 论

老年人是心脑血管疾病的高发人群，研究显示[6]，≥75岁老年人占因急性冠脉综合征住院者的40%，因此老年人对抗血小板药物的应用越来越普遍。本研究入选955人，其中口服抗血小板药物者526人，约占55%。分组统计发现氯吡格雷组的年龄最大，可能是因为相对于阿司匹林，氯吡格雷对胃肠道黏膜的刺激较小，且双联抗血小板药物会增加出血风险[7]。颅内动脉大多为肌性动脉，缺乏弹力层，血管脆性增加可导致出血风险增高。有研究表明[8]，在高龄卒中人群中使用氯吡格雷单抗的获益可能更大。本研究也显示氯吡格雷在具有卒中病史的人群中应用更多。MATCH研究[9]对比了双抗和氯吡格雷单抗在既往缺血性卒中或短暂性脑缺血患者中的临床获益，发现心血管事件发生率无显著差异。文献报道[10]，在冠心病患者中使用双抗可显著降低心脑血管终点事件的发生率，且并未增加严重出血风险。这与本研究显示的在冠心病患者中双抗治疗方案应用最广是一致的。

TEG是整体动态地分析血凝块形成过程从而了解患者凝血状态的快速检测方法。本研究利用TEG血小板图系统检测，发现阿司匹林组有效水平几近起效，氯吡格雷组和双抗组均达到起效范围。近年来有研究表明，TEG变量MAADP是不良心血管事件的预测因素，其最佳治疗范围为31～47 mm[11]。本研究中各药物组的MAADP均在最佳治疗范围内，表明无论使用单抗还是双抗，均可将出血及血栓的风险降低。从TEG测得的药物抑制情况来看，抗血小板药物的使用现况还是较满意的。另外，在有效人数上氯吡格雷组(76.52%)显著多于阿司匹林组(45.92%)，考虑可能是由于氯比格雷的血小板抑制程度更强，且不排除老年人生理条件下降导致的药物蓄积效应。

防治方法：用25%二二三乳剂250倍液，90%敌百虫1000～1500倍液喷雾。防治时间应掌握在幼虫的三龄前，并以傍晚用药效果最好。防治后，要检查效果，如果虫口密度象以前那样，应再治一次。

logistic回归分析发现WBC、APTT和LDL-C增加出血风险，年龄、PLT、eGFR、HbA1c和APTT增加血栓风险。德国一项研究发现[12]，WBC通过Gαi2信号通路渗透过内皮屏障被招募到炎症部位引发炎症性出血，而抑制该通路后WBC招募减少，出血减少，与本文中发现相似。研究表明[13]，氧化型LDL-C直接影响纤维蛋白和纤维蛋白原分子，后者直接影响纤维凝块结构或功能特性，延缓血凝块的形成，表现为R值升高，从而增加出血风险。关于糖尿病患者的研究发现[14]，MA是不良事件发生的独立预测因素，学者推测可能与2型糖尿病凝血级联中外源性凝血途径激活而内源性途径衰减相关，但更精确的机制研究仍不清楚[15]。此外，多项研究显示老年人群中年龄本身即是死亡率升高的独立危险因素[16,17]。

随着对老年人群关注的增加，迫切需要相关针对性的治疗指南。本文在描述分析的基础上也为临床的前瞻性研究建立了随访队列，动态观察了不同抗血小板方案的获益及风险，为指导临床提供依据。

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