肝移植术后钙调磷酸酶抑制剂相关性肾损伤所致高钾血症的诊断与治疗

田敏 刘学民 刘鹏 吕毅 王博 于良 刘昌 张晓刚

·论著·

肝移植术后钙调磷酸酶抑制剂相关性肾损伤所致高钾血症的诊断与治疗

田敏 刘学民 刘鹏 吕毅 王博 于良 刘昌 张晓刚

目的 研究肝移植受者术后高钾血症的发生情况，探讨钙调磷酸酶抑制剂(CNI)与高钾血症的关系及其诊治方案。方法 回顾性分析西安交通大学第一附属医院肝胆外科2010年1月至2015年12月行肝移植术后发生高血钾症的6例患者资料，了解患者性别、年龄、术前诊断等一般情况和首次发生高血钾症时血钾浓度、血钠浓度、肾功能、血气分析、CNI血药浓度等相关情况。结果 本中心肝移植受者术后高钾血症的发生率为2.4%(6/254)。6例患者中男性5例，女性1例，年龄45～64岁，供肝均来源于公民逝世后器官捐献；肝移植术后均采用CNI+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案，其中4例采用他克莫司，2例采用环孢素。6例患者肝移植术后首次发生高血钾症的时间为术后70～729 d，血钾浓度为5.72～6.70 mmol/L。血清尿素氮、血清肌酐均升高，5例血气分析提示代谢性酸中毒，CNI血药浓度和血钠浓度在正常范围。治疗给予静脉滴注碳酸氢钠、葡萄糖加胰岛素(按4 ∶1比例)及口服呋塞米、聚苯乙烯磺酸钙，同时尽量减少CNI剂量。其中2例患者将环孢素转换为他克莫司，并增加吗替麦考酚酯剂量。6例患者均长期规律随访，其中1例因多器官功能衰竭死亡，其余5例截至2015年12月仍存活；有2例患者仍反复发作高钾血症，住院次数>3次。结论 肝移植术后采用CNI为基础的免疫抑制方案，需要关注CNI相关性肾小管损伤导致的高钾血症，建议减少CNI剂量或将其更换为西罗莫司。

肝移植； 钙调磷酸酶抑制剂； 高钾血症； 肾小管酸中毒

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法，随着手术技术的提高，移植术中因严重低血压、低钾或高钾血症及缺血再灌注损伤导致的受者死亡减少，但术后常发生感染、急性或慢性肾损伤、继发性糖尿病等并发症继而影响受者长期生活质量，严重者甚至危及生命，因此肝移植受者术后长期生存引起移植医师和研究者越来越多的关注。

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)是器官移植术后大多数免疫抑制方案的基石，如环孢素、他克莫司应用于临床以后，肝移植术后急性排斥反应的发生率明显降低。然而，长期持续应用CNI可能导致不同程度的肾损伤，继而通过多种机制影响钾在远端肾小管的分泌而导致高钾血症。肾移植受者术后电解质、酸碱平衡紊乱较常见，但肝移植术后高钾血症则很少引起研究者关注。西安交通大学第一附属医院肝胆外科2010年1月至2015年12月连续施行的254例肝移植受者中，6例术后反复发生高钾血症。本文回顾性研究这6例患者的临床资料，探讨肝移植术后由于CNI肾毒性导致高钾血症的诊断与治疗，以期提高肝移植受者术后生存率及生活质量。

1 临床资料

6例患者中男性5例，女性1例，中位年龄61.5岁(45～64岁)，术前均无肾功能异常。原发病包括：乙肝肝硬化失代偿期2例，其中1例合并胆管囊腺瘤；酒精性肝硬化失代偿期2例，其中1例合并肝细胞肝癌；丙肝肝硬化失代偿期合并肝细胞肝癌1例；隐匿性肝硬化失代偿期合并肝细胞肝癌1例。

患者均接受公民逝世后器官捐献供肝，均在全麻下行经典原位肝移植，手术顺利，术后在外科ICU进行重症监护。术后采用CNI+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案，糖皮质激素在术后1个月撤除。6例患者于术后随访过程中发现血钾>5.5 mmol/L，即诊断为高钾血症而入院，追问病史无高钾饮食史，未服用保钾利尿剂等药物。患者术后反复发生高血钾症共计21次，首次发生高血钾症的时间、血钾浓度、肾功能等资料以及所服用CNI的血药浓度见表1。6例患者首次发生高钾血症入院查血气分析检测结果见表2，其中5例碳酸氢盐及碱剩余均较正常范围降低，而阴离子间隙轻度增高，提示发生代谢性酸中毒。

表1 6例肝移植术后高钾血症患者相关临床资料

注： CNI.钙调磷酸酶抑制剂；环孢素血药浓度为给药2 h浓度，他克莫司血药浓度为谷值

表2 6例肝移植术后高钾血症患者首次入院时血气分析结果

注： PaCO2. 动脉血二氧化碳分压； HCO3-. 碳酸氢根； BE. 碱剩余； AnGap. 阴离子间隙； 1 mmHg=0.133 kPa

6例肝移植术后高钾血症患者入院后给予静脉滴注碳酸氢钠、葡萄糖加胰岛素(按4 ∶1比例)、葡萄糖酸钙，同时口服噻嗪类利尿剂(呋塞米)纠正酸中毒和高钾血症，尽量减少CNI剂量。2例服用环孢素的患者血清肌酐明显升高，考虑肾毒性较重，将其更换为他克莫司(0.04 mg·kg-1·d-1)，血药浓度谷值维持在5 ng/mL左右，并增加吗替麦考酚酯剂量至1 500 mg/d。调整免疫抑制剂方案后，2例患者血钾水平、血清尿素氮和血清肌酐水平较转换前均有所降低，但随着他克莫司血药浓度的波动，上述指标变化较大。

6例患者出院后口服聚苯乙烯磺酸钙降血钾治疗，同时服用百令胶囊、复方α-酮酸片等保护肾功能。6例患者均长期规律随访，其中1例因多器官功能衰竭死亡，其余5例截至2015年12月仍存活；有2例患者仍反复发作高钾血症，住院次数>3次，指导其在家配合低钾饮食，限制高蛋白食物。

2 讨 论

高钾血症是一种常见的电解质紊乱，可由多个潜在病因引起，普通人群发生高钾血症相对罕见。有研究统计，加拿大医院急诊室和住院部患者高钾血症发生率分别为2.6%和3.5%[1]。然而，在慢性肾脏疾病患者中高钾血症的发生率显著增加，为7.7%～73.0%[2-5]。轻至中度高钾血症通常无症状，但与不良预后相关；重度高血钾症可能导致严重的急性心律失常甚至心脏骤停。

通过对我院肝移植受者长期随访，我们发现高钾血症相关性住院率显著上升。本研究显示，肝移植术后高钾血症发生率为2.4%(6/254)，均为中老年患者(45～64岁)，术后均采用以CNI为基础的免疫抑制方案。6例患者首次发生高血钾症的时间最短为术后70 d，最长为术后729 d，复查CNI血药浓度均在正常范围内，血清尿素氮、血清肌酐均升高，肾小球滤过率则下降。

CNI通过与淋巴细胞内亲环素结合后，再与钙调磷酸酶结合来发挥免疫抑制作用，因其能显著降低器官移植后的急性排斥反应和感染发生率，提高移植物存活率，故为临床上最广泛应用的免疫抑制剂。然而，CNI可导致肾血管收缩物质(血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、血栓素A2、血小板活化因子、内皮素)和血管扩张剂(前列腺素、一氧化氮)之间的平衡失调，激活肾素-血管紧张素系统，增加TGF-β的表达等，对肾脏造成毒性作用。在各种免疫抑制剂中，CNI的肾毒性比较显著，其代表有环孢素和他克莫司，有研究报道CNI可能主要损伤了近端小管内皮细胞的线粒体而导致肾功能损害[6-7]。但国外文献也曾报道高血钾型远端肾小管酸中毒继发于肝移植术后使用他克莫司[8-9]，同样也能在使用环孢素的肝移植受者中发生[10]。

高血钾型肾小管酸中毒是最常见的一种肾小管酸中毒[11]，多数患者伴有慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、糖尿病等。实验室检查主要特点为：高血氯性代谢性酸中毒；伴有高钾血症；伴有低肾素、低醛固酮血症，少数患者可表现为肾小管对醛固酮的反应减弱；尿与血二氧化碳分压差值低于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；滤过碳酸氢盐离子排泄分数正常或轻度增高；尿pH值可大于5.5，也可小于5.5，即当酸中毒明显时，尿氢离子的排出可大致正常。

研究表明，CNI导致高血钾型远端肾小管酸中毒的特异性机制是通过抑制钙调磷酸酶活性从而限制调节基底外侧的钠-钾-ATP酶活性[12]，他克莫司和环孢素均通过抑制钠-钾-ATP酶活性从而抑制远端肾小管钾的分泌。肝移植受者术后长期服用CNI类免疫抑制剂，较常发生肾毒性，可能导致高钾血症反复发生。本研究6例患者肝移植术后发生高钾血症时，血清尿素氮、血清肌酐均明显升高，5例患者血气分析均提示代谢性酸中毒、阴离子间隙升高，提示发生高血钾型远端肾小管酸中毒。

对于肝移植术后发生急性高钾血症的患者，应及时收治入院并给予处理，在短时间内促进钾离子向细胞内转移，包括静脉滴注碳酸氢钠、葡萄糖加胰岛素(按4 ∶1比例)、输注葡萄糖酸钙及口服利尿剂等，严重时给予血液透析。有些患者反复发作高钾血症，慢性高钾血症的治疗目标是阻止高钾血症的进展，首先需要消除病因，比如高钾食物的摄入或补充、诱导高钾的药物或代谢性酸中毒。有研究报道醋酸氟氢可的松在治疗他克莫司或环孢素相关的高血钾症效果较好[8]，但其可导致钠潴留、水肿和高血压等不良反应[13]。本中心采用口服钾离子结合剂聚苯乙烯磺酸钙吸附钾离子治疗，未发现明显不良反应。近期美国研制出两种新型钾离子结合制剂用于急、慢性高血钾症的治疗：一种是Patiromer，为不可吸收的聚合物，作用是钾钙交换；另一种是锆环硅酸钠(ZS-9)，一种高度选择性阳离子交换剂，结合钾同时交换钠和氢，给药(10 g)1 h后可使严重的高钾血症得到缓解；尽管上述两种药物尚未得到美国食品药品监督管理局批准，但最近的实验都证明了其有效性和安全性[14-17]。

综上所述，虽然CNI肾毒性最常见的是肾小球损伤，但CNI相关性肾小管损伤导致的高钾血症带来的危害也需要关注。肝移植术后应注意维持CNI血药浓度稳定，同时尽可能减少CNI剂量或更换为西罗莫司，有助于保护受者肾功能。

1 Fleet JL, Shariff SZ, Gandhi S, et al. Validity of the International Classification of Diseases 10th revision code for hyperkalaemia in elderly patients at presentation to an emergency department and at hospital admission[J]. BMJ Open, 2012,2(6):e002011.

2 Hayes J, Kalantar-Zadeh K, Lu JL, et al. Association of hypo- and hyperkalemia with disease progression and mortality in males with chronic kidney disease: the role of race[J]. Nephron Clin Pract, 2012,120(1):c8-c16.

3 Einhorn LM, Zhan M, Hsu VD, et al. The frequency of hyperkalemia and its significance in chronic kidney disease[J]. Arch Intern Med, 2009,169(12):1156-1162.

4 Sarafidis PA, Blacklock R, Wood E, et al. Prevalence and factors associated with hyperkalemia in predialysis patients followed in a low-clearance clinic[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2012,7(8):1234-1241.

5 Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the rennin-angiotensin-aldosterone system[J]. N Engl J Med, 2004, 351(6):585-592.

6 Gijsen VM, Madadi P, Dube MP, et al. Tacrolimus-induced nephrotoxicity and genetic variability: a review[J].Ann Transplant, 2012,17(2):111-121.

7 Singh L, Singh G, Sharma A, et al. A comparative study on renal biopsy before and after long-term calcineurin inhibitors therapy: an insight for pathogenesis of its toxicity[J].Hum Pathol, 2015,46(1):34-39.

8 Dick TB, Raines AA, Stinson JB, et al. Fludrocortisone is effective in the management of tacrolimus-induced hyperkalemia in liver transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2011,43(7):2664-2668.

9 Riveiro-Barciela M, Campos-Varela I, Tovar JL, et al. Hyperkalemic distal renal tubular acidosis caused by immunosuppressant treatment with tacrolimus in a liver transplant patient: case report[J]. Transplant Proc, 2011,43(10):4016-4018.

10 Pavleska-Kuzmanovska S, Popov Z, Ivanovski O, et al. Cyclosporine nephrotoxicity and early posttransplant hyperkalemia in living-donor renal recipients: report of 4 cases[J]. Exp Clin Transplant, 2014,12(5):479-483.

11 杨继红. 肾小管酸中毒的临床表现与治疗[J]. 新医学, 2007, 38(9):570-572.

12 Karet FE. Mechanisms in hyperkalemic renal tubular acidosis[J]. J Am Soc Nephrol, 2009,20(2):251-254.

13 DeFronzo RA. Hyperkalemia and hyporeninemic hypoaldosteronism[J]. Kidney Int, 1980,17(1):118-134.

14 Kovesdy CP. Management of hyperkalemia: An update for the internist[J]. Am J Med, 2015, 128(12):1281-1287.

15 Packham DK, Kosiborod M. Potential new agents for the management of hyperkalemia[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2015,16(1):19-31.

16 Rafique Z, Peacock WF, LoVecchio F, et al. Sodium zirconium cyclosilicate (ZS-9) for the treatment of hyperkalemia[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015,16(11):1727-1734.

17 Kosiborod M, Peacock WF, Packham DK. Sodium zirconium cyclosilicate for urgent therapy of severe hyperkalemia[J]. N Engl J Med, 2015,372(16):1577-1578.

(本文编辑：鲍夏茜)

田敏, 刘学民, 刘鹏, 等. 肝移植术后钙调磷酸酶抑制剂相关性肾损伤所致高钾血症的诊断与治疗[J/CD]. 中华移植杂志: 电子版, 2016,10(1):37-40.

The diagnosis and treatment of hyperkalemia caused by calcineurin inhibitor associated nephrotoxicity after liver transplantation

TianMin,LiuXuemin,LiuPeng,LyuYi,WangBo,YuLiang,LiuChang,ZhangXiaogang.DepartmentofHepatobiliarySurgery,FirstAffiliatedHospital,Xi'anJiaotongUniversity,Xi'an710061,China

LyuYi,Email:luyi169@126.com

Objective To study the incidence of hyperkalemia in the postoperative liver transplantation patients and explore the relationship between calcineurin inhibitor (CNI) immunosuppressant and hyperkalemia as well as its treatment. Methods A retrospective study was performed on 6 patients with hyperkalemia after liver transplantation in our hospital from January 2010 to December 2015. General conditions of the patients, included gender, age, preoperative diagnosis were collated and analysed, as well as other related conditions like time of the first occurrence of hyperkalemia, serum concentration of potassium, sodium, and CNI. Results The occurrence rate of hyperkalemia after liver transplantation in this study was 2.4%. The 6 cases (5 males and 1 female) aged 45 to 64 years, grafts were deprived from the donation after citizens death. All patients adopted CNI+mycophenolate mofetil+prednisone, 4 cases of which took tacrolimus while the other 2 cases took cyclosporine. Time of the first occurrence of hyperkalemia ranged from 70 days to 729 days after surgery. The serum sodium and CNI concentrations were not abnormal. The serum potassium level was 5.72 to 6.70 mmol/L. Combine with the significantly increased in urea nitrogen and creatinine, blood gas assay showed metabolic acidosis. Patients were treated with intravenous sodium bicarbonate, glucose plus insulin (4 ∶1 ratio) and oral furosemide, calcium polystyrene sulfonate, minimized the dose of CNI at the same time. Two patients replaced cyclosporine with tacrolimus and increased mycophenolate mofetil to 1 500 mg/d. Conclusions Hyperkalemia caused by CNI-related renal tubular lesion should be concerned when CNI-based immunosuppressive regimen was routinely employed. Reduced the dose of CNI or replace with sirolimus maybe a better choice.

Liver transplantation; Calcineurin inhibitor; Hyperkalemia; Renal tubular acidosis

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.007

710061 西安交通大学第一附属医院肝胆外科

吕毅, Email: luyi169@126.com

2015-12-04)