硫酸依替米星致严重不良反应文献分析

2016-04-19徐学君程幼苗徐德琴

安徽医药 2016年3期

关键词：文献分析不良反应

徐学君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省总队医院药剂科，安徽合肥　230061)

硫酸依替米星致严重不良反应文献分析

徐学君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省总队医院药剂科，安徽合肥230061)

摘要:目的探讨硫酸依替米星致不良反应(ADR)的一般规律，避免严重ADR发生，促进临床合理用药。方法以“依替米星”及其商品名称为题名检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普期刊全文数据库1997—2015年收录的有关硫酸依替米星引起ADR的文献资料，筛选并收集相关报告，按年龄、性别、给药途径、原患疾病、ADR发生时间、累及器官/系统及临床表现、过敏史、转归等进行统计、分析。结果经检索，硫酸依替米星致严重ADR文献20篇，共20例。ADR在60岁以上人群中发生最多(30.00%)；用药在30 min内发生ADR(65.00%)，主要累及全身性损害(72.73%)、泌尿系统损害(18.18%)，临床主要表现形式为神经肌肉阻滞(36.36%)、过敏反应(31.82%)、肾功能异常(18.18%)。85.00%的患者痊愈，15.00%患者缓解。结论临床应警惕硫酸依替米星引起的神经肌肉阻滞、过敏反应和肾功能异常，确保临床用药安全。

关键词:硫酸依替米星；不良反应；文献分析

硫酸依替米星(etimicin sulfate)为国内首创的半合成氨基糖苷类抗生素，具有光谱抗菌性质，主要通过作用于细胞体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成而发挥杀菌作用，临床主要用于革兰阴性菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌株引起的呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、皮肤和软组织等感染[1]。近年文献报道，硫酸依替米星治疗急性肠道感染、联合大观霉素治疗淋病、联合莫西沙星治疗耐多药肺结核以及联合头孢菌素治疗支气管扩张伴铜绿假单胞菌感染、老年重症社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作，疗效显著，安全性好[2-8]。随着硫酸依替米星在临床的广泛应用，其所致ADR的报道日趋增多。笔者通过文献检索，收集硫酸依替米星在国内应用于临床后所致严重ADR的报道，进行统计、分析，探讨其引起严重ADR的一般规律，为临床安全使用硫酸依替米星提供参考。

1资料与方法

1.1资料来源以“依替米星”和其商品名称为题名检索词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普期刊全文数据库1997—2015年收录的有关硫酸依替米星引起ADR的文献资料，筛选并收集相关报告。

1.2纳入及排除标准纳入标准:病例报道；无重要信息(如年龄)缺失，可进行因果判断。排除标准:非病例报道；同一病例重复报道；二次文献或综述；超量用药；因果判断为不可能的病例。

1.3统计内容及方法将ADR所涉及患者的年龄、性别、原发疾病、用药情况、ADR发生时间、ADR累及器官/系统及临床表现、过敏史、ADR转归等，应用Excel表格进行统计、分析。

2结果

最终纳入报道硫酸依替米星致严重ADR的文献20篇，共涉及患者20例。

2.1患者一般情况20例患者中，男性9例(45.00%)，女性11例(55.00%)，男女比例为1∶1.22,；年龄最小者28岁，最大者78岁，其中20～29岁1例(5.00%)，30～39岁4例(20.00%)，40～49岁5例(25.00%)，50～59岁4例(20.00%)，发生ADR最多的年龄范围是≥60岁，共6例，占总例数的30.00%。

2.2原患疾病和过敏史20例患者中，呼吸道感染4例(20.00%)，肺部感染4例(20.00%)，消化道感染3例(15.00%)，泌尿系感染3例(15.00%)，术后预防感染3例(15.00%)，外伤1例(5.00%)，腰痛并双下肢疼痛1例(5.00%)，急性粒细胞性白血病1例(5.00%)。20例患者中，无过敏史8例(40.00%)，对青霉素和其他药物过敏2例(10.00%)，未见过敏史记录10例(50.00%)。

2.3用药情况20例患者均为静脉滴注给药，最小给药剂量0.1 g,最大给药剂量0.3 g；9例为直接静脉滴注硫酸依替米星氯化钠注射液(每瓶100 mg·100 mL-1)(45.00%)，其他11例使用溶媒，分别为5%葡萄糖注射液4例(20.00%)，0.9%氯化钠注射液3例(15.00%) ，葡萄糖氯化钠注射液2例(10.00%)。

2.4ADR发生时间20例ADR中，3例ADR出现时间不确定，其余17例，用药至出现ADR，最短为20 s，最长为10 d，30min以内13例，占65.00%。见表1。

表1　ADR发生时间分布

2.5ADR累及器官/系统及临床表现20例ADR累及器官/系统包括全身性损害、泌尿系统、消化系统、皮肤损害，共22例次。以全身性损害、泌尿系统损害居多。见表2。

表2　ADR累及器官/系统及临床表现分布

注：ADR同时累及多个器官/系统，合计例次大于患者例数。

2.6ADR转归患者出现ADR后均立即停药。神经肌肉阻滞、过敏性休克、过敏反应患者，给予抗组胺药、葡萄糖酸钙、糖皮质激素，休克者加用肾上腺素，并予以吸氧、心电监护；寒战、高热患者，给予抗组胺药、糖皮质激素；急性肾功能衰竭、急性肾功能不全患者，透析或给予糖皮质激素、甘露醇，1例肾损害患者仅立即停药，未做其他处理；呕血患者，给予泮托拉唑钠；固定性药疹，给予抗组胺药、葡萄糖酸钙。20例患者经停药、对症处理或经相应治疗后，17例患者恢复正常，其中1 d内恢复正常9例， 3 d恢复正常4例，4 d恢复正常1例；7 d恢复正常3例。3例症状缓解，其中2例4 d内症状缓解出院，1例肾损害患者，停药后肾功能自行好转[9]。

3讨论

3.1ADR与性别、年龄通过对20例患者分析，硫酸依替米星致ADR与性别关系不大，年龄与ADR的发生关系较大，其中60岁以上年龄的患者发生ADR的比例最高，占统计病例的30.00%。其主要原因:老年患者随着年龄的增加，生理机能出现衰退，机体内环境发生改变，血浆白蛋白含量减少，肝内药物代谢酶活性降低，加之肾功能也出现不同程度的衰退，使药物吸收、分布、代谢和排泄过程受到影响，易引起ADR[10]。老年患者的基础疾病较多，一旦发生ADR，往往比较严重。老年患者使用该药，应根据病情适当调整给药剂量。

3.2ADR与原患疾病、过敏史原患疾病中，呼吸道感染4例、肺部感染4例，累计占总收集病例的40.00%。近年来由于大气污染和人口老龄化的影响，呼吸系统疾病发病率明显增加，已成为我国的常见病、多发病，硫酸依替米星作为我国研制的新一代氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广、杀菌力强、毒副作用相对较小，被广泛用于治疗呼吸系统疾病，因此观察和报道的ADR病例相对较多。

20例患者中，无过敏史8例，未见过敏史记录10例，对青霉素和其他药物过敏仅2例，但发生过敏性反应7例，占收集病例的35.00%，其中过敏性休克3例。硫酸依替米星为半合成水溶性氨基糖苷类抗生素，本身无免疫原性，其过敏反应可能是由于其作为半抗原进入体内，与蛋白质或多肽分子结合成全抗原，刺激免疫系统产生相应的抗体，其中产生IgE的量因体质不同而差异较大，产生的IgE与机体的靶细胞结合，当再次遇到同一种抗原时，抗原决定簇迅速与相应抗体结合，激发引起I型变态反应[11]。硫酸依替米星引起的过敏反应，主要取决于个体对药物的特应性，对有药物、食物、花粉等过敏史及药物过敏家族史的患者，应谨慎使用该药。

3.3ADR与给药途径20例患者均为静脉滴注给药。静脉滴注对药物的质量要求高，药物的渗透压、pH值、不溶性微粒、热原、滴注速度、配药操作等均可成为ADR的诱因[12]。吴静等[13]报道，596例ADR患者中，静脉滴注给药442例，占总例数的74.2%，孟祥云等[14]报道，581例ADR患者中，静脉给药423例，占总例数的72.81%，临床医师应根据患者病情，坚持“能口服治疗的不选用肌肉注射，能肌肉注射的不选用静脉注射”的原则，合理选择药物，合理选择给药途径。

3.4ADR与发生时间由表1可知，硫酸依替米星所致ADR 70.00%的发生在用药1 d之内，65.00%发生在用药30 min之内，表明硫酸依替米星引起的ADR主要为速发型ADR，提示患者在用药过程中，应密切观察用药反应，尤其是用药后的前30 min，适当调整给药速度，发现异常，立即停药，积极采取应对措施。警惕可能迟发的不良反应，对有药物、食物、花粉等过敏史及药物过敏家族史的患者，适当延长观察时间。

3.5ADR与累及器官/临床表现由表2可知，硫酸依替米星所致ADR累及多个器官/系统，主要为全身性损害(72.73%)、泌尿系统损害(18.18%)、消化系统损害(4.54%)及皮肤损害(4.54%)，临床表现为神经肌肉阻滞、过敏反应、过敏性休克、急性肾功能衰竭、急性肾功能不全、肾损害、寒战、高热、呕血及固定性药疹等，其中神经肌肉阻滞的发生率最高，占ADR总例次的36.36%，其次为过敏反应、过敏性休克，累计例次占ADR总例次的31.82%。神经肌肉阻滞的发生，主要是因为氨基糖苷类抗生素具有与Mg2+类似的作用，直接作用于神经肌肉接头的突触前膜部位，与Ca2+相互竞争受体，形成复合物，从而抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，氨基糖苷类还可稳定突触后膜，竞争性抑制乙酰胆碱的去极化作用，导致终板电位以电紧张形式影响终板膜周围的一般肌细胞，使其去极化作用减低，肌细胞的动作电位不能形成，神经肌肉兴奋的传递阻滞[12]。静脉滴注该药时，不宜浓度过高、速度过快；对于肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者应慎用该药；不宜与具有神经肌肉阻滞作用的药物联合使用，以免诱发或加重肌肉松弛、呼吸抑制或麻痹；一旦出现神经肌肉阻滞，应立即停药，静脉给予钙制剂，并进行对症治疗。为避免硫酸依替米星对肾功能的不良影响，老年患者、肾功能不良患者应慎用该药；严格按体质量计算给药剂量，尽可能实行个体化给药；用药期间，严密监测肾功能，一旦出现ADR，及时处理；在出现无尿而未明确诊断的情况下，不要急于给予呋塞米利尿，氨基糖苷类抗生素主要经肾脏排泄并在肾脏蓄积，对近曲小管上皮细胞有损害主要，与具有肾毒性作用的药物如呋塞米合用易加重肾脏毒性反应[12]。

3.6ADR与转归20例患者中，神经肌肉阻滞、过敏性休克、过敏反应、寒战、高热、呕血、固定性药疹累计17例(85.00%)患者，均停药，经对症处理或相应治疗，全部治愈；急性肾功能衰竭、急性肾功能不全、肾损害累计3例(15.00%)患者，均停药，2例经透析或给予糖皮质激素、甘露醇，症状缓解出院，1例停药后未经处理肾功能自行好转。

4结语

硫酸依替米星总的ADR发生率虽然不高，一旦发生往往比较严重，发生的神经肌肉阻滞、过敏反应，如不及时抢救或给予相应治疗，甚至会危及患者生命；发生的肾脏ADR，治愈需要较长时间，甚至难以治愈。为避免硫酸依替米星严重ADR的发生，老年患者、肝肾功能不良患者、有药物、食物、花粉等过敏史及药物过敏家族史的患者，要慎用该药；用药期间，严密监测肾功能，一旦出现ADR，及时处理；严格按体质量计算给药剂量，尽可能实行个体化给药；用药过程中，应密切观察用药反应，尤其是用药后的前30 min，适当调整给药浓度和给药速度，发现异常，立即停药，积极采取应对措施；配备抗组胺药、钙注射剂、糖皮质激素、肾上腺素等，以应对突发的严重ADR。

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