提高健肾片硬度的工艺研究

顾和亚　赵林钢　吴磊

【摘 要】 目的：探索提高健肾片硬度的工艺方法。方法：采用比较法，羟丙基甲基纤维素（HPMC）为黏合剂参照，考察黏合剂淀粉浆加入方法、改变片芯直径对硬度的影响。结果：将黏合剂淀粉浆直接加入醇提浸膏（粉）中，相当于HPMC为黏合剂的硬度；直径小的片芯硬度大于直径大的片芯。结论：将黏合剂淀粉浆直接加入醇提浸膏（粉）中以及缩小片芯直径，两种方法均可提高健肾片的硬度。

【关键词】 黏合剂；片芯直径；硬度

【中图分类号】R283.6 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）06-0028-02

健肾片为薄膜包衣片，为我院医疗机构制剂，处方由黄芪、青风藤、茯苓、石韦、泽泻、僵蚕等中药组成，因其全部饮片按工艺经提取成浸膏、干燥后压片，是中药全浸膏片[1]。对于中药全浸膏药片采取薄膜包衣，难度除了在于制备合格片芯外，还需包衣材料具有隔潮性能[2]。而硬度和脆碎度是考察合格片芯的条件之一。

健肾片生产工艺复杂，成型的重现性不稳定，常因裂片而返工。课题组对该品种各批次生产工艺数据进行分析、比较，认为硬度均值能达到1kg/mm2以上才能较好地解决因硬度不足而引起的包衣裂片问题。因此，对包衣工艺及质量而言，提高片芯的硬度是一个重要工艺方法及技术。

1 仪器与试药

1.1 仪器 ZPW-21B旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；YK-160摇摆式颗粒机（常州市益民干燥设备有限公司）；CT-C热风循环干燥箱（常州益民干燥设备有限公司）；CTY-2A型片剂脆碎硬度测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；四用不锈钢带表卡尺（航空航天工业部长风机械总厂量具刀具厂）。

1.2 材料 健肾片及浸膏（自制）；淀粉（药用，安徽山河药用辅料有限公司）；羟丙基甲基纤维素（HPMC，安徽山河药用辅料有限公司）。

2 方法与结果

2.1 改变黏合剂加入节点对硬度的影响 HPMC（羟丙基甲基纤维素）是一种优良的黏合剂[3]。用HPMC依大生产工艺，对水提、醇提浸膏粉混合后制粒，硬度均值能达到1kg/mm2以上，能较好地解决健肾片因硬度不足而引起的裂片问题。但是，只有经过制剂再注册，得到批准后，HPMC才可应用于大生产。健肾片生产工艺是将水提、醇提浸膏粉混匀，用黏合剂淀粉浆及适量乙醇制粒，干燥后进行压片。但实际生产中，制片时经常会产生裂片，分析其原因为醇提部分黏性不足，导致片芯硬度不强。因此尝试改变黏合剂投入的节点，考察黏合剂加入方法对硬度的影响。

2.1.1 黏合剂淀粉浆对硬度的影响 将水提浸膏粉、加入黏合剂的醇提浸膏粉分别制粒，混匀后压制得素片A007；另将淀粉改用HPMC为黏合剂，压制素片（B1），测定两种工艺片剂硬度，结果见表1。

结果表明，黏合剂淀粉浆加入醇提浸膏粉中，所得素片的硬度超过1kg/mm2，均值达到2.03kg/mm2。

2.1.2 黏合剂淀粉浆不同加入方式对硬度的影响 将水提、醇提浸膏粉混合，加入黏合剂淀粉浆制粒，改为将黏合剂淀粉浆加入醇浸膏中，进行浓缩、干燥，所得的浸膏粉与水提浸膏粉混合再制粒，压制得素片A008；另将淀粉改用HPMC为黏合剂，压片，得素片（B2），测定两种工艺片剂硬度，结果见表2。

结果表明，黏合剂淀粉浆加入醇提浸膏中，浓缩、干燥，所得素片的硬度超过1kg/mm2，均值达到2.31kg/mm2。

2.1.3 黏合剂淀粉直接加入醇提浸膏粉中对硬度的影响 将干淀粉作为黏合剂与醇提浸膏粉混匀，制得的颗粒与水提部分的颗粒混合、压片。结果裂片显现，硬度值在0.3kg/mm2左右，难以继续下一工序，说明干淀粉无黏合作用。

2.2 片芯直径对硬度的影响 《中国药典》[4]对片剂没有直径、厚度方面的具体规定。但在片重不变的情况下，增加素片厚度、减小素片直径，硬度有一定的提高。因此尝试缩小冲头直径，考察不同直径的片芯对硬度的影响。

2.2.1 片芯自由落地未裂次数试验 采用老工人的经验之法，即2米高处，让素片自由落地，未裂的次数越多，表明素片的脆碎度越低、硬度越高。将直径由10mm改为9mm，尝试缩小冲头直径，考察不同直径的片芯对硬度的影响。结果见表3。

由表3可知，批号1309007、1311008改变黏合剂投入节点，即黏合剂淀粉浆直接加入醇提浸膏部分，与水提浸膏部分各自分别制粒，干燥后再混匀进行压片，片芯未裂的情况。批号1308005是在缩小片芯直径的情况下，片芯未裂的情况。从表中可以看出，二种方法，片芯的未裂的次数均有提高。

2.2.2 片芯直径对硬度的影响 由表4可知，在只改变冲头直径即缩小片芯直径的情况下，用CTY-2A型片剂脆碎硬度测定仪测得片芯的硬度值也能达到1.0kg/mm2以上。依据体积公式V=1/4πR2H（R为直径，H高度），片重不变、假定素片比重系数§不变，直径10mm改为9mm，则片厚度变化之比是1.02/0.92≈1.2345，经过四用不锈钢带表卡尺实际测量，片芯直径缩小1mm，厚度均值4.16mm，与我院另一品种保肾片厚度（均值4.20mm）相当。增加的厚度肉眼不易觉察，也不影响吞服。

3 讨论

中药浸膏片，生产中遇到的问题较多，不同批号的提取得率基本不同，导致批与批间硬度差异较大，但片芯生药含量是批批相同。生产中，压制成的片芯能否包衣，片芯的硬度和脆碎度是重要的考察指标。对包衣工艺及质量而言，提高片芯的硬度是一个重要指标。

实验表明，黏合剂淀粉浆加入醇提浸膏中的效果相当于HPMC产生的黏合作用。改变辅料可以克服裂片现象，但制剂再注册手续多、周期长，势必影响临床使用。通过改变黏合剂投放节点的办法，即将黏合剂直接加入醇提浸膏（粉）中的办法，可以提高健肾片的硬度，解决了因硬度不足产生的裂片现象。

采用缩小片芯直径的方法，也能提高健肾片的硬度。且增加的厚度肉眼不易觉察，也不影响吞服。片剂外观应完整光洁，色泽均匀；应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片[4]。研究采用的两种方法，没有改变批生产工艺规范的辅料及主药用量，也没有超出《中国药典》的规定。提高片芯硬度后，中间体检测片剂的崩解时限，依《中国药典》崩解时限检查法（附录Ⅻ A）检查，全部符合规定。且成型的重现性稳定，为大规模连续生产提供了技术保障。

参考文献

[1]张源，周琴妹，高洁. 中药半浸膏薄膜衣片的成型工艺考察[J].中国实验方剂学杂志，2013，19（2）：24.

[2] 郝素梅，石丽荣，杨抒宁.中药全浸膏片薄膜包衣方法研究[J].中国实验方剂学杂志，2006，12（12）：19.

[3] 王风光.羟丙甲纤维素在药物制剂研制方面的研究与应用[J].当代医药论丛，2014，12（3）：278.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010.

（收稿日期：2015.12.31）