晚期非鳞非小细胞肺癌3种化疗方案的药物经济学分析

李 敏别良玉李 震



晚期非鳞非小细胞肺癌3种化疗方案的药物经济学分析

李 敏1别良玉2李 震1

【摘要】目的 从药物经济学角度对治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）3种化疗方案的临床疗效和成本-效果进行评价和分析，为临床合理用药提供参考。方法 采用回顾性分析法，将2014年6月至2015年6月在住院的58例采用培美曲塞、吉西他滨和多西他赛联合顺铂化疗的晚期非鳞NSCLC患者，按治疗方法不同随机分为3组，A组培美曲塞+顺铂方案（21例）、B组吉西他滨+顺铂方案（19例）和C组多西他赛+顺铂方案（18例），均在治疗2个周期后评价疗效。运用药物经济学的成本-效果分析法进行研究。结果 A、B、C组的有效率分别为42.9%、36.8%和38.9%（P＞0.05）。成本-效果比（C/E）分别为171.5、104.6和66.1，C组显著低于A和B组（P＜0.05）。结论 多西他赛+顺铂方案是3种化疗方案中最优势的治疗方案。

【关键词】晚期非鳞非小细胞肺癌；化疗方案；药物经济学；成本-效果分析

1河南省南阳市中心医院药学部，河南南阳 473000

2郑州大学附属肿瘤医院内科，河南郑州 450008

原发性肺癌是我国死亡率排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者总数的80%～85%[1]，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌等类型。多数肺癌患者确诊时已到晚期，因此对于可耐受的患者，化疗在肺癌的综合治疗中占有重要地位。2015年版中国原发性肺癌诊疗规范[2]建议，晚期NSCLC患者如果表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阴性或突变情况未知，且美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分为0～1分，应当尽早开始含铂双药的全身化疗。晚期非鳞NSCLC常用的一线化疗方案有培美曲塞+铂类、吉西他滨+铂类、多西他赛+铂类等。然而，含铂双药化疗方案的有效率仅为30%～40%，且平均3～4个月后疾病就会发生进展[3]，所以选择合理有效且经济的治疗方案就显得尤为重要。本研究旨在从药物经济学角度对上述3种化疗方案进行比较，以求寻找到疗效与成本均占优势的化疗方案，为临床医师对晚期非鳞NSCLC患者治疗方案的选择提供合理依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 抽取2014年6月至2015年6月我院收治的晚期非鳞NSCLC住院患者58例，其中男30例，女28例，年龄34～76岁，平均（56±11）岁，平均体表面积（1.61±0.28）m2，均符合2015年版中国原发性肺癌诊疗规范的NSCLC诊断标准[4]，并经病理活检证实，所有患者均未行进行过化疗和放疗，无化疗禁忌证和其他影响治疗的疾病。病理类型：腺癌53例，腺鳞癌3例，大细胞癌1例，腺癌并神经内分泌化1例；临床分期为ⅢB或Ⅳ期；其中有吸烟史24例。美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分0～1分41例，2分17例。

1.2 分组与化疗方案 依据所使用的化疗方案不同将58例筛选出来的病例进行分组，共分为3组。A 组21例患者，给予培美曲塞500 mg/m2静脉滴注d1，顺铂75 mg/m2静脉滴注d1；B组19例患者，给予吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注d1、8，顺铂75 mg/m2静脉滴注d1；C组18例患者，给予多西他赛75 mg/m2静脉滴注d1，顺铂75 mg/m2静脉滴注d1。1个周期为21 d，治疗2个周期后进行疗效评估。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床近期疗效 采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）[5]评价疗效，分为完全缓解（CR）：所有目标病灶完全消失；部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线≥30%；病情稳定（SD）：变化介于PR和PD之间；病情进展（PD）：可测量目标病灶的直径总和增加≥20%。以CR与PR的合计为有效，CR、PR和SD合计为临床控制。

1.3.2 不良反应（ADR） 采用常用的美国国家肿瘤研究所（NCI）通用不良反应术语标准（3.0版）[6]进行评价。将所有的ADR按照严重程度分为5级。1～2级ADR影响轻微，不需要医疗干预可以自行恢复，不产生医疗费用；3～4级ADR的患者，需要采取治疗药物减量、住院、不良反应对症治疗等干预措施，因此会产生医疗费用；5级ADR为病死。

1.3.3 成本确定 依据中国药物经济学评价指南（2011版）[7]，药物经济学的成本是指某一特定非药物治疗方案或药物治疗方案所消耗资源的总价值，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。本研究统计了各组患者治疗过程的所有直接成本（药品费用、诊疗费用、检查费用、床位费用等）。除了化疗药品费用不同之外，患者其他的费用基本一致，故计算直接成本时只计算应用上述3种方案每个周期的总化疗药品费用。为使分析结果具有可比性和参考意义，所有化疗药品费用均按照2015年6月的医院零售价格计算，培美曲塞3587元/500 mg，吉西他滨1021元/1 g，多西他赛378元/20 mg，顺铂12元/10 mg。A组每例患者总成本=患者体表面积（m2）×（500 mg/m2×3587元/500 mg+75 mg/m2× 12元/10 mg），B组和C组每例患者总成本均以此类推。得出A组患者总成本为7348.8元，B组患者总成本为3850.8元，C组患者总成本为2572.8元。

使用药物经济学研究中的成本-效果分析法（cost effectiveness analysis,CEA）。成本-效果比（C/E）的意义为每提高一个有效率百分点所花费的成本。增量成本-效果比（ΔC/ΔE）表示的是每增加一个效果单位所需增加的成本，通常以最低成本作为参照。

在药物经济学研究中，所用的变更通常很难准确测算出来，而且每个治疗方案在不同人群或不同医疗单位中的费用和疗效可能不同。影响分析方案经济效果的不确定性因素很多，采用敏感性分析能了解参与分析的数据，如发生变动时对结论的影响。考虑到随着我国经济的发展和医疗改革的深入，按取消药品零售价格加成15%的降价办法，本研究假设3种方案的药品总费用分别下降15%，进行敏感性分析。

1.4 统计学分析 使用SPSS 10.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，两两比较采用q检验，3组比较采用F检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 如表1所示，A、B、C组间疗效指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均能获得较好的临床获益率。

表1 3组患者的临床疗效比较

2.2 不良反应比较 3组患者不良反应均较轻，患者均能耐受，除胃肠道反应外，其他系统未发生3级以上的不良反应。最常见的不良反应为骨髓抑制（如白细胞减少、血小板减少等）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）以及脱发等。各组不良反应发生情况，见表2。

表2 3组患者不良反应比较[例(%)]

2.3 成本-效果比 C组的C/E明显低于A组和B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究选择成本最低的C组方案作为参照，其他两组分别与其进行比较，观察ΔC/ΔE。结果显示，A组ΔC/ΔE数值较大，说明增加单位效果所需追加成本较大，故追加成本的意义不大，而B组增加成本疗效反而降低，故C组方案最具优势。3组患者的成本-效果分析，见表3。

表3 3组患者成本-效果分析比较

2.4 敏感性分析 由表4可见，3组患者的药品费用下降15%时，分析结果与上述成本-效果分析结果一致。

表4 3组患者的敏感性分析

3 讨论

成本-效果分析法（CEA）是药物经济学结合成本与效果最常用的分析方法[8]，其目的在于通过对成本的分析寻找达到某一治疗效果时费用最少的治疗方案。CEA是采用成本和效果的比值来表示每获得一个单位效果所需的成本，比值越低越好。在相同效果的药物治疗方案比较中，选择一个成本-效果比值最低的药物治疗方案是比较合理的。增量成本-效果分析是对一系列成本增加和一系列效果增加的比值进行比较，以便从中选择一个最优势的治疗方案。

第三代新药联合铂类的双药联合方案是目前晚期非鳞NSCLC的标准一线治疗方案，各方案之间疗效相似。培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢药物，通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）的活性，从而影响肿瘤细胞的DNA和RNA合成，抑制肿瘤增殖生长。多西他赛为紫杉类抗肿瘤药物，其与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，产生丧失正常功能的微管束，导致微管固定，从而抑制细胞的有丝分裂，达到抗肿瘤的目的，适于使用以顺铂为主方案化疗失败的晚期或转移性NSCLC患者的治疗。吉西他滨系脱氧胞嘧啶核苷类似物，其化学结构与阿糖胞苷相似，为核苷酸还原酶抑制剂，主要作用于DNA合成期即S期细胞，是细胞周期特异性药物，抗瘤谱较广。

早在2008年，Scagliotti等[9]就发现顺铂/培美曲塞组在肺腺癌和大细胞癌患者中的总生存时间（OS）优于顺铂/吉西他滨组，差异有统计学意义。2009年，Gronberg等[10]发现，与吉西他滨/卡铂相比，培美曲塞/卡铂方案治疗晚期NSCLC可带来相似的健康相关生命质量和生存时间。临床上培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌疗效肯定，不良反应相对较少，总体安全性良好，是目前非鳞NSCLC常用治疗方案。而通过对随机对照实验（RCT）进行系统分析[11]，发现铂类联合多西他赛方案与培美曲塞方案对于晚期NSCLC患者在总不良反应、总生存时间、无进展生存、疾病控制率等方面差异均无统计学意义，提示多西他赛和培美曲塞对晚期NSCLC同样有效。由于培美曲塞与多西他赛、吉西他滨相比费用较高，培美曲塞联合方案在成本与效果两方面，能否均为最优，一直是临床医师和药师关注的热点问题。

本研究比较了晚期非鳞NSCLC 3种化疗方案的治疗总有效率，组间比较差异无统计学意义，说明3种化疗方案的治疗效果相似；采用成本-效果分析可得，C组患者的C/E显著低于A组与B组，差异有统计学意义；敏感性分析可以得到同样的研究结果，说明多西他赛联合顺铂方案最具优势。故可认为，多西他赛+顺铂方案是晚期非鳞NSCLC化疗较为有效、经济的治疗方案。但由于本研究病例数有限，成本计算只考虑了直接成本，且采用回顾性分析而未对患者后期的生存情况进行随访，以上各种因素均可能对分析结果产生一定影响。而临床实践中患者情况复杂多样，医师还需根据患者实际情况合理选择使用药物。

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Pharmacoeconomics Analysis of three Chemotherapy Protocols in Advanced non-small cell lung cancer with Non-squamous Histology

Li Min Bie Liangyu Li Zhen

【Abstract】Objective To evaluate the cost-effectiveness of three chemotherapy protocols in advanced non-small cell lung cancer with non-squamous histology for the purpose of higher quality medical care.Methods A retrospective study was conducted on the records of 58 patients who were under the chemotherapies of pemetrexed, gemcitabine and docetaxel plus cisplatin for the treatment of NSCLC in our hospital from June 2014 to June 2015. There were three treatment protocols,pemetrexe+cisplatin(A,n=21),gemcitabine+cisplatin(B,n=19),and docetaxel+cisplatin (C,n=18).The efficacy was evaluated after 2 cycles of treatment.Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was used to evaluate 3 protocols.Results The effective rate of A, B and C were 42.6%、36.8%and 38.9%(P＞0.05), respectively.The cost-effectiveness ratio(C/E)of A,B and C were 171.5、104.6 and 66.1,respectively.The C group was significantly lower than that in A and B groups(P＜0.05).Conclusion Docetaxel+cisplatin is the most economical chemotherapy protocol.

【Key words】Advanced non-small cell lung cancer with Non-squamous Histology;Chemotherapy protocols;Pharmacoeconomics;Cost-effectiveness analysis

通信作者：李震，硕士学位，副主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：sucandy@126.com

作者简介：李敏，硕士学位，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：61293343@qq.com

【中图分类号】R956;R734.2

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.001