难治性Gitelman综合征1例及临床诊疗体会

孙璐，唐咸玉，赵晓华，范冠杰，危建安（.广东省中医院，广东广州500；.广州中医药大学，广东广州50006）



难治性Gitelman综合征1例及临床诊疗体会

孙璐1，唐咸玉1，赵晓华2，范冠杰1，危建安1
（1.广东省中医院，广东广州510120；2.广州中医药大学，广东广州510006）

摘要：目的分析1例难治性Gitelman综合征的临床特点并总结其诊疗体会。方法以1例Gitelman综合征患者为研究对象，完善相关检验检查以及肾脏病理、SLC12A3基因分析。结果该患者青年起病，临床表现为反复心悸、发作性四肢抽搐、乏力，检查提示低钾、低镁、代谢性碱中毒，肾穿病理提示肾小球旁器增生，基因分析提示SLC12A3的复合杂合突变。治疗上予补钾、补镁及保钾，病情可缓解但易反复。结论本例患者低钾更难纠正，极易复发，临床症状明显，值得长期关注。

关键词：Gitelman综合征；难治性；SLC12A3；突变

Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS）是家族型低钾、低镁血症，是一种常见染色体显性遗传性疾病，病因为肾单位远曲小管氯化钠重吸收障碍，临床特征为严重的高醛固酮血症所致的低血钾性碱中毒，肾活检常提示肾小球旁细胞增生，基因测序提示SLC12A3存在突变。GS的发病率较低且临床对其认识不足，现介绍广东省中医院内分泌科收治的1例难治性GS患者的临床资料及基因分析，并参阅国内外相关文献分析本病的临床特征。

1　资料与方法

1.1一般病史

患者男性，19岁（1992年生），因“反复心悸，发作性四肢抽搐，乏力3个月”于2011年8月入住广东省中医院内分泌科。患者诉起病时活动状态下出现心悸、胸闷头晕，随后出现肢体抽搐，不能移动，外院查离子：K+：2.88 mmol/L，Mg2+：0.63 mmol/L，甲状腺功能：FT3：10.62 pmol/L，TSH：0.126 mIU/L，甲状腺抗体两项（aTPO、ATG）正常，诊断为“低钾，低镁血症，甲状腺机能亢进症”，给予补钾、补镁、补钙、抗甲亢治疗，症状缓解后出院，出院后患者停服氯化钾2～3 d便出现上述症状，最多发作4～5次/d，口服氯化钾后约30 min可缓解，因病情反复，8月16日至本院住院治疗，经治疗病情可缓解，但易反复，后至北京协和医院及再次至本院住院。

1.2体格检查及实验室检查

第1次就诊：体重指数17.90kg/m2，心率80bpm，血压110/65 mmHg，双眼无突出，甲状腺未扪及肿大，四肢肌力肌张力正常，生理反射存在，病理征未引出。检查提示低血钾、低血镁、代谢性碱中毒（血气分析：pH 7.471，标准碳酸氢根29.4 mmol/L，BE-b 5.5 mmol/L）及肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活（见表1-3），血皮质醇、ACTH浓度及节律正常，甲状腺功能、甲状腺ECT、甲状腺彩超未见明显异常，入院查心电图：窦性心律，TU融合。诊断为Gitlman综合征。予补钾、补镁及保钾治疗：氯化钾缓释片1 g口服，3次/d，10%氯化钾溶液10 ml口服，3次/d，门冬氨酸钾镁1片口服，3次/d，螺内酯片40 mg口服，2次/d。血钾上升至3.8 mmol/L，四肢抽搐乏力缓解后出院。

出院后1个月，病情反复，遂至北京协和医院肾内科住院诊治，肾穿病理活检提示：肾小球旁器增生（见图1），诊断“低钾血症Gitlman综合征”予口服补钾补镁，症状仍反复，多则3～4次/周，病情反复期间也一直服用氯化钾、潘南金、安体舒通等。

图1　肾小球旁器增生

表1　血电解质及总二氧化碳

表2　尿电解质

表3　肾素活性及血浆醛固酮水平

第2次就诊：2013年3月患者因症状反复复至本院住院，体格检查基本同前，生化及内分泌情况：低血钾、低血镁、代谢性碱中毒（血气分析：pH 7.441，标准碳酸氢根27.1 mmol/L）、高肾素活性及血浆醛固酮水平升高（见表1-3），心电图：窦性心律，正常心电图。诊断同前，予氯化钾缓释片1.5 g口服，3次/d，10%氯化钾溶液20ml口服，3次/d，门冬氨酸钾镁1片口服，3次/d，氨苯蝶啶25 mg口服，2次/d，双氯芬酸钠75 mg口服1次/d。症状消失，生化指标改善后出院（复查离子3项：K+：3.78 mmol/L，CL-：95.4 mmol/L，Na+：136 mmol）。

1.3SLC12A3基因序列分析

1.3.1外周血DNA提取抽取患者的外周血，按照试剂盒（TIANGEN DP333-01北京天根）说明书操作提取基因组DNA。

1.3.2引物设计SLC12A3基因序列来自国家Genbank（NG_009386.1），外显子Exon 6、15、16、17、20、21、24的扩增引物采用http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/在线设计，其余引物参考文献[1]，共设计23对引物扩增SLC12A3基因全部26个外显子，见表4。引物由国家Life technologies公司合成。

1.3.3PCR产物扩增使用TAKARA的Prime STAR Max Premix（2M）进行聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）扩增，其包含的Prime STAR Max DNA Polymerase具高保真性，正反向引物终浓度为0.25 μmol。循环条件：98℃10s预变性；98℃10 s，56～66℃5 s，72℃30 s，35个循环；72℃延伸5 min，在PCR仪（veriti，ABI）上完成。

1.3.4PCR产物纯化和测序PCR产物用琼脂糖凝胶电泳方法切胶纯化，在ABI Genetic Analyzer （3130xl，Applied Biosystems）使用PCR扩增的正反向引物进行双向测序。

1.3.5DNA测序结果分析用http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi的在线软件，将测序结果与NCBI Reference Sequence of SLC12A3（NG_009386.1）进行比对。

结果显示，患者SLC12A3基因编码区（CDS）exon10和exon15各有1个氨基酸（aa）的杂合突变，分别为exon10的439th aa G（S）和exon15的615th aa S（/L）。见图2。

表4　SLC12A3基因序列分析的引物和扩增条件

图2　患者基因测序突变序列图

2　文献复习

目前国内报道[2-22]GS病例108例。其中，男性70例，女性38例，实验室检查均表现为低血钾、代谢性碱中毒，卧立位醛固酮试验显示，血肾素活性、醛固酮明显升高，而血压正常；血尿电解质检查显示尿钾排出增加、高尿镁、低尿钙；14例肾脏病理表现为肾小球旁细胞增生，45例基因测序提示致病基因SLC12A3上存在突变，20例患者合并自身免疫性甲状腺疾病，2例合并胰岛素抵抗。患者经不同时间的补钾、补镁、保钾治疗后，血钾水平均正常或接近正常，症状均得以缓解。

3　讨论

3.1发病机制

Giteiman综合征（GS）的发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体（Na-cl cotransporter，NCCT）的SLC12A3基因突变，导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和（或）功能障碍，后者引起的远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量，常表现为正常或偏低的血压，并可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS），醛固酮敏感的上皮钠通道重吸收钠离子增加，而管腔负电势的增加促进了钾离子和氢离子的分泌，导致低血钾和代谢性碱中毒。

3.2临床表现及诊断

GS通常发病年龄晚，多在青春后期或成年后起病，GS患者多表现为四肢及全身乏力、麻木，肌肉痉挛、手足抽搐，有时仅有夜尿次数增加，生长发育一般不受影响。GS作为常染色体隐性遗传病，理论上其发生与性别无关，然而本文发现国内报道的GS病例，男性明显多于女性（70∶38），本例患者的姐姐未见发病，否认GS家族史。

GS的诊断是基于多样性的临床症状及生化检验异常。肾脏穿刺活检及基因分析结果可辅助确诊该病。本例患者的基因检测提示SLC12A3存在突变，若完善家系的基因测序，更有助于全面了解病情。

3.3本例患者诊治思路

本例患者为男性，青年发病，初始症状表现为肌无力、易疲乏、反复心悸、抽搐，生化检测中明显的低钾、低镁血症，代谢性碱中毒，血压正常或偏低，进行24 h尿钾、尿钙等电解质的检测，结果显示尿钾排泄增多，伴低尿钙，肾素、醛固酮水平升高，由此需考虑GS的可能。肾脏病理活检，其病理特征为肾小球旁器增生，基因分析提示SLC12A3基因编码区（CDS）exon10和exon15各有1个氨基酸（aa）的杂合突变，可明确诊断为GS。依据文献检索，此前含有439th aa G（S）突变的GS患者仅有1例[23]，关于615th aa S （/L）突变的GS病例已有2报道[24-25]，但携带slc12a3基因439th aa G（S）杂合突变和615th aa S（/L）杂合突变的复合杂合突变病例还是首次报道。

该患者外院诊断为甲状腺机能亢进症，入院后完善相关检查此诊断不成立，根据国内文献报道[16]，GS患者可部分伴发自身免疫甲状腺疾病。甲状腺机能亢进症可能导致甲状腺毒性周期性麻痹，尤其在亚洲人群中，GS与甲状腺功能亢进相似的临床表现可能对两种疾病的鉴别造成困难，最终导致误诊。

目前GS的治疗主要是减轻临床症状，纠正电解质和代谢紊乱。所有患者均推荐高钠及高钾饮食。通常低血镁较难纠正，同时镁剂腹泻及呕吐等消化道不良反应限制了其应用[26]。目前国内大多数采用门冬氨酸钾镁片，对于补镁后，仍无法纠正低钾症状的患者，治疗以补钾、保钾为主，还可选用醛固酮受体阻断剂如安体舒通、远曲小管氯化钠转运阻滞剂如氨苯蝶啶以及血管紧张素转换酶、血管紧张素受体拮抗剂等，但运用以上药物需注意监测血压，避免低血压。

就本例GS患者而言，予口服补钾10.5 g/d，门冬氨酸钾镁3片/d，氨苯蝶啶50 mg/d，双氯芬酸钠75 mg/d，治疗后复查K+：3.78 mmol/L，四肢无抽搐发作而出院。患者目前服用氯化钾缓释片9.0 g/d，门冬氨酸钾镁9片/d，螺内酯20 mg/d，氨苯蝶啶50 mg/d，长期随访该患者发现，在规范服用以上药物的情况下，约2～3个月便有四肢抽搐发作，需至当地医院静滴氯化钾约2 g连续4～5 d，症状可缓解。与文献报道比较，本例患者低钾更难纠正，极易复发，临床症状明显，除与性别因素相关外，SLC12A3基因439th aa G（S）和615th aa S（/L）的复合杂合突变可能是该患者病情难治的原因。

GS具有高度的遗传异质性和表型多样性，临床医生应提高对GS的认识，提高诊断及治疗GS水平。对于本例患者仍需要长期随访观察，了解其规律，调整药物。

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（张西倩编辑）

Experience in clinical diagnosis and treatment of refractory Gitelman syndrome:a case report

Lu Sun1,Xian-yu Tang1,Xiao-hua Zhao2,Guan-jie Fan1,Jian-an Wei1
(1.Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangzhuo,Guangdong 510120,China; 2.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou,Guangdong 510006,China)

Abstract:Objective To analyze the clinical characteristics of refractory Gitelman syndrome and summarize the experience in diagnosis and treatment.Methods A cases of Gitelman syndrome was studied.The relevant examinations,kidney pathology and SLC12A3 gene analysis were completed.Results The patient got the disease when he was young.The clinical manifestations included recurrent heart palpitations,seizures,limb convulsions and fatigue.Laboratory examinations revealed low potassium,low magnesium and metabolic alkalosis.Renal pathology showed juxtaglomerular hyperplasia.Gene analysis revealed compound heterozygous mutation of SLC12A3 gene.After supplement of potassium and magnesium,the condition was alleviated but easy to relapse.Conclusions Hypokalemia of the patients was difficult to correct and easy to relapse.The patient had obvious clinical symptoms,and was worthy of long-term attention.

Keywords:Gitelman syndrome; refractory; SLC12A3; mutation

[通信作者]唐咸玉，E-mail：ahyutang@126.com，Tel：020-87351238-63521

收稿日期：2015-10-22

文章编号：1005-8982（2016）06-0134-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.029

中图分类号：R596.1

文献标识码：B