代谢正常肥胖转归糖尿病风险的前瞻性队列研究*

刘丹，万沁（泸州医学院附属医院内分泌科，四川泸州646000）



代谢正常肥胖转归糖尿病风险的前瞻性队列研究*

刘丹，万沁
（泸州医学院附属医院内分泌科，四川泸州646000）

摘要：目的了解泸州社区40岁以上代谢正常肥胖（MHO）患病率及随访3年糖尿病发病率情况。方法2011年4月-2011年8月采用多级整群抽样方法，对泸州市3个社区不同街道40岁以上非糖尿病居民进行问卷调查、体格检查和生化检测，于2014年6月-2014年10月对其进行随访调查。结果共计纳入2 442例人群（男性30.7%）。MHO、代谢正常非肥胖（MHNO）、代谢异常肥胖（MUHO）及代谢异常非肥胖（MUHNO）分别占14.8%、45.3%、19.5%和20.4%，男、女MHO患病率分别为11.2%和15.4%。随访3年，共计248例转归为糖尿病，与MHNO比较，MHO、MUHO及MUHNO糖尿病发病风险分别是MHNO的1.64（95%CI：0.99，2.70），5.23（95%CI：3.72，7.36）及3.93（95%CI：2.74，5.64）倍，女性MHO糖尿病发病风险是MHNO的2.05（95%CI：1.15，3.65）倍。MHO组随访3年后TG、SBP、DBP、FBS和OGTT 2 h血糖指标异常百分比分别为34.3%、39.4%、22.6%、8.3%及43.4%，与MHNO组比较明显增加（P<0.05）。结论①MHO在女性和相对低龄的人群中患病率更高；②MHO组糖尿病发病率明显低于MUHO、MUHNO组，女性MHO组糖尿病发病率高于MHNO组；③与MHNO比较，MHO更易发生代谢异常。

关键词：肥胖；代谢正常肥胖；糖尿病；发病率；队列研究

众所周知，肥胖是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的危险因素，《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》指出我国24万人群数据的汇总分析，超重[体重指数（body mass index，BMI）≥24]、肥胖（BMI≥28）人群糖尿病发病风险分别是正常体重人群的2～3倍。而近年研究[1-3]发现，不同代谢状态的肥胖人群在糖尿病发病率上存在差异，称为肥胖的不同亚型。其实，自上世纪80年代开始就出现肥胖亚型的研究，1981年Ruder等[4]研究发现，正常体重的个体也可能存在胰岛素抵抗和代谢紊乱综合征，首次提出正常体重代谢性肥胖，即代谢异常非肥胖（metabolically unhealthy non-obese，MUHNO），近年相关研究表明，MUHNO明显增加2型糖尿病的发病风险[2-3]。2004年Karelis等[5]首次提出代谢正常肥胖（metabolically healthy obese，MHO）的概念和界定标准后，关于MHO的流行病学研究才逐渐增多，MHO患病率在不同研究中因界定标准及地区等不同结果差异较大[6]，与其他肥胖亚型比较，MHO是否增加糖尿病发病风险尚存在争议[2-3，7]，韩国Rhee等[2]研究表明，MHO并没有增加T2DM的患病风险，Appleton等[3]、Gilad等[7]研究表明，代谢正常的超重和肥胖也要增加糖尿病发病风险。本研究通过对泸州社区>40岁人群进行为期3年的前瞻性队列研究，从而了解泸州地区MHO患病率及随访3年与各肥胖亚型比较糖尿病发病率的情况。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2011年4～8月对泸州市居民进行肥胖、糖尿病及其相关疾病的调查。采用多级整群抽样方法，先随机抽取泸州市3个社区，再从每一社区随机抽取街道，最后随机抽取到户。年龄>40岁，性别不限，未确诊糖尿病的居民，自愿参与并完成问卷调查、体格检查和生化检测者纳入本研究；剔除行动不便、交流障碍及检查期间退出者。本研究通过泸州医学院附属医院伦理委员会批准。所有研究对象均签署书面知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1资料采集对研究对象进行标准化问卷调查，收集一般情况（姓名、性别、年龄及社区等），既往高血压、糖尿病家族史等基本信息。

1.2.2体格检查受试者均接受常规体格检查，包括测量腰围（waist circumferencd，WC）、身高、体重和静息时血压等。测量体重时，调查对象脱去鞋帽，取出衣服口袋里较重的物品（例如钥匙或钱包），只穿薄内衣进行称量，待体重读数稳定后，测量员记录读数。腰围测量要求：应紧贴调查对象皮肤；以脐水平为测量部位。臀围测量要求：在调查对象穿单衣的情况下；以髋部左右大转子骨的尖端为测量部位。腰围、身高精确到0.1 cm，体重精确到0.1 kg。血压的测量采用经校正的欧姆龙电子血压计（型号HEM752）。在受试者静坐5 min后，取其非优势臂测量3次，每次间隔至少1 min，取3次均值纳入分析。

1.2.3生化检测收集空腹、餐后2 h静脉血。测定空腹血糖（fasting blood sugar，FBS）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1C）等。空腹血标本要求禁食至少8 h。所有研究患者均接受口服75 g葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），留取2h静脉血测定OGTT 2 h血糖。血糖测定用葡萄糖氧化酶法，糖化血红蛋白测定采用高效液相色谱法，血脂应用全自动生化检测仪进行检测。

1.2.4随访调查于2014年6～10月完成，问卷、体格和化验检查同基线调查。

1.2.5参考标准肥胖：按照2000年国际肥胖工作组（international obesity task force，IOTF）规定的亚太地区肥胖标准，BMI≥25.0 kg/m2为肥胖。代谢异常指标：参照2007年《中国成人血脂异常防治指南》关于代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的标准定义代谢异常指标（共4项）：①TG≥1.7 mmol/L；②HDL-C<1.04 mmol/L；③收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥130 mmHg，舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥85 mmHg或已诊断为高血压正在接受治疗；④FBS≥6.1 mmol/L和（或）OGTT 2 h≥7.8 mmol/L。排除基线诊断为糖尿病者。糖尿病：参照世界卫生组织糖尿病专家委员会报告（1999年）提出的诊断标准，FBS≥7.0 mmol/L和（或）OGTT 2 h≥11.1 mmol/L或已确诊在治疗者诊断为糖尿病。

1.2.6分组①代谢正常肥胖（metabolically healthy obese，MHO）：BMI≥25.0 kg/m2；代谢异常指标个数≤1个；②代谢异常肥胖（metabolically unhealthy obese，MUHO）：BMI≥25.0 kg/m2；代谢异常指标个数≥2个；③代谢异常非肥胖（metabolically unhealthy non-obese，MUHNO）：BMI≤25.0 kg/m2；代谢异常指标个数≥2个；④代谢正常非肥胖（metabolically healthy non-obese，MHNO）：BMI≤25.0 kg/m2；代谢异常指标个数≤1个。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用方差分析，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）描述，组间比较用秩和检验。计数资料用率表示，组间率的比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1基本信息

排除失访及资料不全者，共计纳入2 442例人群进行研究。其中，男性749例，平均（59.56±9.57）岁；女性1 693例，平均（56.36±9.02）岁。采用t检验，差异有统计学意义（P<0.01）。MHNO、MHO、MUHO及MUHNO分别占45.3%、14.8%、19.5%和20.4%。40～55岁、56～70岁及>70岁人群MHO患病率分别为14.8%、14.3%和9.6%，MUHO患病率分别为18.0%、23.9%及24.0%。MHO患病率随年龄增加而降低，采用χ2检验，MHO趋势，差异无统计学意义（P=0.112），MUHO、MUHNO患病率随年龄增长而增加，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2各肥胖亚型组基线资料比较

与MHNO组比较，MHO组的BMI、WC、臀围、TG、LDL-C、SBP、FBS及OGTT 2 h均高于（HDL-C低于）MHNO组。与MUHO组比较，MHO组的女性年龄、BMI、TG、TC、SBP、DBP、FBS、OGTT 2 h和HbA1C均低于（HDL-C高于）MUHO组。与MUHO组比较，MHO组的BMI、WC、臀围及HDL-C均高于MHNO组，男性年龄、TG、TC、SBP、FBS、OGTT 2 h和HbA1C均低于MUHNO组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3不同肥胖亚型随访3年糖尿病发病率比较

MHNO、MHO、MUHO和MUHNO各组3年随访糖尿病发病率分别为3.9%、6.4%、20.5%及15.4%，男性为5.4%、4.8%、19.2%和13.8%，女性为3.4%、6.9%、21.2%和16.4%，采用χ2检验比较不同肥胖亚型随访3年糖尿病发病率，差异有统计学意义（P< 0.01）。与MHNO组比较，MHO、MUHO及MUHNO组随访3年糖尿病发病率分别是MHNO的1.64、5.23和3.93倍，按性别分层分析后，男性分别是0.88、3.53和2.53倍，女性分别是2.05、6.23和4.85倍。见表3。

2.4各肥胖亚型组基线随访信息比较

采用t检验比较各组基线和随访后的WC、BMI、臀围变化情况，MHO组随访WC较基线升高，差异有统计学意义（P=0.012），BMI、臀围较基线有所下降，但差异无统计学意义。MHNO、MUHNO组随访BMI、WC较基线升高，MUHO组随访BMI较基线下降、WC较基线升高，差异有统计学意义。采用χ2检验比较各组基线和随访后的代谢指标异常百分比变化情况，MHNO、MHO组随访后TG、SBP、DBP、FBS和OGTT 2 h指标异常百分比较基线增加，MUHO、MUHNO组随访后OGTT 2 h、HDL指标异常百分比较基线下降，差异有统计学意义。与MHNO组比较，MHO组随访后TG、HDL-C、DBP、DBP、FBS和OGTT 2 h指标异常百分比明显升高，差异有统计学意义。见表4。

表1　不同肥胖亚型人群分布情况比较　例（%）

表2　各肥胖亚型组基线信息的比较（±s）

表2　各肥胖亚型组基线信息的比较（±s）

注：1）P值：组间比较所得F/χ2值对应的P值；MHO、MUHO、MUHNO与MHNO比较，P<0.05；2）MUHO、MUHNO与MHO比较，P<0.05；3）MUHNO与MUHO比较，P<0.05

项目　MHNO　MHO　MUHO　MUHNO　F/χ2值　P值男/岁　58.92±9.53　57.82±8.46　58.87±9.62　62.23±9.721）2）3）　5.110　0.002 女/岁　54.45±8.86　55.56±8.4　59.1±8.731）2）　59.2±8.731）2）　31.901 0.000 BMI/　21.86±1.93　27.24±2.421）　27.73±3.91）2）　22.6±1.771）2）3）　877.108 0.000 WC　75.91±11.91　86.84±11.781）　87.95±16.31）　80.0±14.181）2）3）　124.705 0.000臀围　88.67±13.53　97.45±13.341）　97.8±17.171）　90.58±12.741）2）3）　61.412 0.000 TG　0.99（0.78～1.31）　1.21（0.93～1.48）1）　1.82（1.27～2.43）1）2）　1.67（1.06～2.28）1）2）3）　554.617 0.000 TC　4.44±1.06　4.43±1.11　4.73±1.071）2）　4.73±1.081）2）3）　20.030 0.000 HDL-C　1.35±0.36　1.2±0.341）　1.14±0.291）2）　1.24±0.311）2）3）　131.472 0.000 LDL-C　2.5±0.77　2.6±0.831）　2.64±0.791　2.6±0.831　6.222　0.000 SBP　111.8±19.1　114.9±21.81）　133.3±22.11）2）　130.5±20.61）2）3）　171.298 0.000 DBP　72.5±10.9　72.5±13.2　80.1±11.81）2）　79.5±10.11）2）　83.182 0.000 FBS　5.25±0.44　5.37±0.41）　5.6±0.661）2）　5.52±0.571）2）3）　88.084 0.000 OGTT 2 h　6.51±1.45　6.81±1.451）　8.25±1.581）2）　8.21±1.661）2）3）　252.639 0.000 HbA1C　5.71±0.66　5.78±0.43　5.92±0.611）2）　5.92±0.611）2）3）　26.180 0.000糖尿病家族史/%　10.4　9.6　10.9　10.4　0.381　0.944冠心病家族史/%　14.9　13.7　13.0　11.0　4.640　0.200脑梗塞家族史/%　11.5　9.6　8.4　9.4　4.463　0.216

表3　不同肥胖亚型3年随访糖尿病发病率比较

表4　各肥胖亚型组基线随访信息比较

3　讨论

3.1MHO患病率

本调查MHO患病率为14.1%，男性11.2%，女性15.4%，女性MHO患病率高于男性，随着年龄的增加MHO患病率有下降趋势。关于MHO患病率国内外各研究差异较大。国内范晶等[8]采用2007年《中国成人血脂异常防治指南》关于代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的标准定义代谢正常（不含任何一条代谢异常指标），以BMI界定肥胖，结果MHO患病率为5.05%，性别分层后，在男性中为5.42%，女性中为4.57%。Zhang等[9]对蒙古人群的研究，采用国际糖尿病联盟关于MS的标准界定代谢正常（不含任何一条代谢异常指标），以WC（男≥90cm，女≥80cm）界定肥胖，结果MHO患病率为3.0%，男性0.8%，女性4.5%。国外Rey-López等[6]共计纳入27篇关于MHO的文献进行分析得出：MHO患病率范围从6%～75%不等，其波动范围大与没有统一的标准相关，并指出MHO患病率在女性（9篇文献有7篇报道）和年轻人群中较高（4篇文献均得出一样的结果）。Vliet等[10]通过10项人群队列研究也表明MHO患病率在女性中较高，并且在男女中都有随年龄增加而减少的趋势，与本调查结果一致。

3.2MHO随访3年糖尿病发病率

本调查MHNO、MHO、MUHO及MUHNO各组随访3年糖尿病发病率分别为3.9%、6.4%、20.5%和15.4%，MHO组低于MUHO和MUHNO组。MHO、MUHO及MUHNO组糖尿病发病率分别是MHNO组的1.64（95%CI：0.99，2.70）、5.23（95%CI：3.72，7.36）和3.93（95%CI：2.74，5.64）倍，MHO组未增加糖尿病发病风险，但校正性别后，女性糖尿病发病率是MHNO组2.05倍（95%CI：1.15，3.65）。韩国Rhee等[2]一项回顾性队列研究（48.7个月）结果表明，与MHNO组比较，MHO、MUHO及MUHNO各组发生T2DM的风险比（hazard ratio，HR）分别为1.34、5.99 和4.32，与MUHO、MUHNO比较，MHO并没有增加T2DM的患病风险。2014年Gilad等[7]研究共计纳入210 282例青壮年，平均随访6.1年，结果表明，代谢正常超重和代谢正常肥胖人群糖尿病发病风险分别是代谢正常体重正常的1.89倍（95% CI：1.25，2.86）和3.88倍（95%CI：1.94，7.77），表明代谢正常的超重和肥胖也增加糖尿病发病风险。南澳大利亚州Appleton等[3]的一项时间长达5.5～10.3年的前瞻性队列研究（共4 056例人群参与）结果也表明与MHNO组比较，MHO组发生T2DM的风险更大，HR值为2.09。国内Luo等[11]研究表明MHO发生糖尿病的风险低于MUHNO[男性HR=4.44（95%CI：1.21，16.26），女性HR=8.68（95%CI：2.87，24.96）]，指出代谢异常在糖尿病发病风险中作用比体脂含量更重要。本调查结果发现在女性中MHO仍然增加糖尿病发病风险，男性中不明显可能与本调查男性样本量偏少相关。此外，本调查MUHO、MUHNO组糖尿病发病风险高于MHO组，与上述研究类似（均以BMI定义肥胖），如果以BMI定义肥胖，代谢异常较肥胖更易发生糖尿病。

3.3MHO随访3年代谢异常指标变化情况分析

本调查发现与MHNO组相比，其余各组基线和随访代谢异常指标百分比均高于MHNO组，MHO组低于MUHO和MUHNO组。随访后MHNO与MHO组的TG、收缩压、舒张压、FBS及OGTT 2 h指标异常百分比较基线增加，MHO增加高于MHNO，提示MHO并不是一个持续健康的状态，持续肥胖会导致代谢异常发病率增加。国内张弛等[12]研究表明，随访1～3年后，MHO发生代谢异常性疾病约50%，Zheng等[13]研究结果表明，MHO的WC低于MUHO。国外Appleton等[3]表明，对1/3的受试者来说MHO只是一个暂时的状态，持续代谢正常状态的存在和年龄≤40岁、相对小的腰围或脂肪分布外周化相关。本调查结果也表明基线MHO的BMI、WC小于MUHO组，仅BMI差异有统计学意义。MHNO组增加的原因可能与现代高热量少运动的生活方式相关，导致代谢异常性疾病发病率的增加。

综上所述，MHO即使代谢正常糖尿病发病风险仍然高于MHNO，但明显低于MUHO和MUHNO，其具体机制目前还不是很清楚。根据前人研究，可能的原因有：①脂肪分布外周化[2-3，14]，相对较少的游离脂肪酸，Telle-Hansen等[15]研究发现，MHO组的游离脂肪酸（FFAs）低于MUHO组；②个体脂肪细胞的特点，Jean等[16]发现，MHO人群网膜脂肪细胞的体积比MUHO人群的小；③机体炎症水平：Toshimitsu 等[17]研究表明，MUHO组表现出显著高水平的超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP），MHO的hs-CRP低于MUHO；④有益的脂肪因子：María等[18]一项横断面研究将肥胖按代谢情况分组后，结果发现MHO组脂联素水平较MUHO组高；⑤相对低的年龄[3，6，10]。未来，需要了解不同代谢状态的肥胖人群发生T2DM等相关疾病风险的差异及预后，还要深入探讨其发生的具体“保护机制”和“致病机制”，对肥胖及其相关并发症能够针对病因预防、采取个体化治疗有一定的指导作用。

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（张西倩编辑）

Diabetes outcomes in metabolically-healthy obese:a prospective cohort study*

Dan Liu,Qin Wan
(Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital,Luzhou Medical College,Luzhou,Sichuan 646000,China)

Abstract:Objective To investigate the prevalence of metabolically-healthy obese (MHO) and the incidence of diabetes after follow-up of 3 years in the Luzhou population of over the age of 40.Methods From April to August 2011,non-diabetes residents over the age of 40 were selected from three different street communities in Luzhou by multistage cluster sampling method.All the subjects accepted questionnaire investigation,physical examination and biochemical tests.Follow-up survey was carried out from June to October 2014.Results A total of 2442 subjects were included in our study (30.7% male).MHO accounted for 14.8%,the incidence of male MHO was 11.2% and that of female MHO was 15.4%; metabolically-healthy non-obese (MHNO) accounted for 45.3%,metabolicallyunhealthy obese (MUHO) for 19.5% and metabolically-unhealthy non-obese (MUHNO) for 20.4%.Over the median follow-up of 3 years,248 cases had type 2 diabetes.Compared with MHNO individuals,MHO subjects had 1.64 times risk of diabetes(95% CI:0.99-2.70),MHO women had 2.05 times risk (95% CI,1.15-3.65),MUHO cases had 5.23 times risk (95% CI,3.72-7.36),MUHNO cases had 3.93 times risk (95% CI:2.74-5.64).After the follow-up of three years,the abnormal index percentages of the MHO group included triglyceride (TG) 34.3%,systolic blood pressure (SBP) 39.4%,diastolic blood pressure (DBP) 22.6%,fasting blood sugar (FBS) 8.3%,OGTT 2-h glucose 43.4%,which significantly increased compared with those of the MHNO group (P < 0.05).Conclusions The prevalence of MHO among women and relatively-young people is higher.Diabetes incidence of MHO subjects is obviously lower than that of MUHO and MUHNO individuals,diabetes incidence of MHO women is higher than that of MHNO ones.book=140,ebook=145Metabolic abnormalities occur more often in MHO individuals than in MHNO people.

Keywords:obesity; metabolically-healthy obesity; diabetes; prevalence; cohort study

[通信作者]万沁，E-mail：wanqin3@163.com

*基金项目：国家代谢性疾病临床医学研究中心（No：2013BAI09B13）

收稿日期：2015-12-01

文章编号：1005-8982（2016）06-0139-06

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.030

中图分类号：R589.9

文献标识码：B