伴代谢障碍儿童精神分裂症换用阿立哌唑治疗的随访研究

陈尚坤，王 浩，陈美英

(江西省精神病院儿少科，南昌 330029)

伴代谢障碍儿童精神分裂症换用阿立哌唑治疗的随访研究

陈尚坤，王 浩，陈美英

(江西省精神病院儿少科，南昌 330029)

目的 探讨使用其他抗精神病药物所致代谢障碍的儿童精神分裂症患者换用阿立哌唑治疗1年后的代谢变化、疗效及安全性。方法 对60例经抗精神病药物治疗后出现代谢障碍的儿童精神分裂症患者，在2周内逐步停用原抗精神病药物，同时换用阿立哌唑单一治疗52周。分别在基线和换药后4、12、24、52周检测患者的体质指数(BMI)、腰围、血糖、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白等代谢指标，观察代谢指标的变化；应用阳性和阴性症状量表(PANSS)、副反应量表(TESS)评定疗效和安全性。结果 换用阿立哌唑治疗后,代谢各项指标均有不同程度的减低，12周后体质量、BMI、腰围、TG、CHOL减低显著，24周后空腹血糖(FBS)显著下降，与基线时比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。PANSS评分自第12周开始有下降,差异有统计学意义(P<0.01)，在整个研究过程中无严重不良反应发生。结论 伴有代谢障碍的儿童精神分裂症患者经换用阿立哌唑治疗后,各项代谢指标均有不同程度的改善，24周开始改善较为显著，可减少儿童分裂症患者的代谢风险。换药后的疗效及安全性均较好。

儿童精神分裂症； 代谢障碍； 阿立哌唑； 安全性； 疗效

精神分裂症的高发年龄在14～25岁[1]，15岁以下精神分裂症的患病率约0.14‰～0.34‰，一般以12～14岁少年占多数[2]。有研究[3]表明精神分裂症患者常常会出现明显的体质量增加，引起代谢异常，是罹患糖尿病和心血管疾病的重要风险因素。美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童精神分裂症的药物有奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、氯氮平。而奥氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平对代谢的影响均较大，且儿童精神分裂症患者的预后较成人差，使得儿童患者增加罹患心血管疾病的风险，因而针对儿童的治疗方案需更加重视代谢障碍的发生和预防[4]。有研究[5-6]表明阿立哌唑在代谢方面的不良反应较小。本研究比较换用阿立哌唑前后儿童精神分裂症患者的代谢情况，及换药后其疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012年6月至2015年6月在江西省精神病院住院的儿童精神分裂症患者187例，均经抗精神病药物(利培酮82例、奥氮平63例、喹硫平42例)治疗，选取治疗后符合代谢综合征的患者60例，换用阿立哌唑治疗，并随访1年。

入组标准：1)符合《精神障碍诊断和统计手册》第四版修订版(DSM-IV-TR)和国际疾病和相关健康问题分类第十版》(ICD-10)的分裂症诊断标准[7-8]，年龄在6～15岁；2)经除阿立哌唑以外的任一抗精神病药物治疗，并出现明显的体质量和代谢指标的变化，符合国际糖尿病联盟(IDF)儿童代谢综合征诊断标准；3)患者家属或监护人员签订知情同意书。

排除标准：1)目前伴器质性精神障碍或双相障碍患者；2)在过去12个月内符合任何物质滥用障碍的诊断标准者；3)本次发作期间接受过合并抗精神病药和阿立哌唑治疗≥3周的患者，以及本次发作期间接受过电抽搐疗法(ECT)治疗的患者；4)抗精神病药物治疗前有代谢综合征病史，或有高血压、糖尿病家族史。

儿童代谢综合征的诊断标准[9]：具备以下的3项或3项以上。1)腹部肥胖，体质指数(BMI)≥25 kg·m-2；2)血三酰甘油(TG)≥1.70 mmol·L-1(150 mg·dL-1)；3)血高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol·L-1(40 mg·dL-1)；4)血压≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；5)空腹血糖(FBS)≥6.1 mmol·L-1(110 mg·dL-1)或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol·L-1(140 mg·dL-1)或有糖尿病史。

在入组基线开始，研究组均按标准统一患者的饮食、运动、睡眠，直到研究结束。

基线时入组符合标准者共60例，9例(6.6%)因违背方案或失访而脱落(2例于第4周,1例于第12周、3例于第24周、3例于52周)。脱落病例未纳入分析。共纳入分析51例，年龄8～15岁，平均(14.00±1.13)岁；病程1～5年，平均(2.0±1.2)年。入组前用药：利培酮26例，奥氮平18例，喹硫平7例。入组时阳性和阴性症状量表(PANSS)评分为(99.52±14.63)分。

1.2 给药方法

阿立哌唑(成都康弘药业集团股份有限公司，批号：20120102；20130501；20140902)的起始剂量为5 mg·d-1，以后每周增加5 mg·d-1，治疗剂量为10～30 mg·d-1,平均(23.5±4.58)mg·d-1,在2周内逐渐停用原有抗精神病药,以阿立哌唑单一治疗。疗程共52周。对于急性激越或严重失眠者可使用苯二氮卓类药物,出现锥体外系不良反应者可以加用盐酸苯海索。

1.3 评定方法

分别在基线，第4、12、24、52周随访，使用下列代谢指标进行评定：BMI、空腹血糖(FBS)、TG、胆固醇(CHOL)、HDL。并分别使用PANSS量表、TESS量表评定患者的疗效及安全性。进行血常规、心电图等测定。于研究前对参与研究的医生进行测评量表的培训和一致性检验(Kappa值≥0.82)。

1.4 统计学方法

将所有数据输入SPSS16.0软件包进行统计分析，组内治疗前后的数据比较采用配对样本t检验，组间数据比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 换用阿立哌唑治疗后各代谢指标分别与基线时比较

代谢各项指标均有不同程度的减低，但12周后体质量、BMI、腰围、TG、CHOL减低显著，与治疗前的差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，且随着服药时间的延长而改善；治疗24周后FBS的降低有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 换用阿立哌唑治疗后各项指标与基线时比较 ±s

#P<0.05、*P<0.01与基线比较。

2.2 换用阿立哌唑治疗后PANSS量表分值变化

换用阿立哌唑治疗12周后其量表总分及各因子分均有显著下降(P<0.05)，52周后量表总分减分非常显著(P<0.01)。见表2。

2.3 不良反应

本研究发现阿立哌唑常见不良反应为锥体外系反应、静坐不能、口干、失眠、头晕等，但TESS量表减分率无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 换用阿立哌唑治疗后PANSS量表及TESS评分比较 ±s，分

#P<0.05、*P<0.01与基线比较。

3 讨论

儿童青少年精神分裂症患者接受非典型抗精神病药物(SGA)治疗可致体质量增加，影响大小依次为奥氮平>喹硫平>利培酮>阿立哌唑[10]。推测阿立哌唑和奥氮平等药物对体质量影响的差异主要缘于两药的受体作用差异[11]。奥氮平、喹硫平、利培酮是多受体药物，对5-羟色胺(5-HT)2A/2C、多巴胺(D)1—4、M1—5、H1、α1受体均具有高度亲和力，而阿立哌唑是多巴胺-五羟色胺系统稳定剂，对突触前D2和5-HT1A受体有部分激动作用，可根据内环境中相关神经递质水平来调节它的激动和拮抗作用，同时其对M1-5、H1、α1受体亲和力低。SGA所致体质量增加与5-HT2C、M、H1受体亲和力间可能的关系正是近年研究热点之一[12]。

本文的研究对象是使用奥氮平、喹硫平和利培酮治疗后产生代谢综合征的儿童青少年精神分裂症患者，在换用阿立哌唑治疗后12周、24周、52周后，患者的体质量、BMI、腰围、TG、CHOL均有显著下降，空腹血糖FBS的下降在24周比较明显。证明阿立哌唑代谢不良反应少，可以成为儿童精神分裂症伴代谢障碍者的换药选择。

长期使用奥氮平、利培酮、喹硫平导致体质量、血糖、血脂的增加，可以通过减药或停药后得到改善[13]。本研究对患者1年随访的发现，在12周时各项代谢指标均得到明显的改善，其后在24周、52周仍有进一步的改善，但变化幅度较12周前小。这表明代谢功能的改善并不仅仅是由停用先前药物所致，长期使用阿立哌唑代谢指标仍可降低，可能与阿立哌唑对于D2受体和5-HT1A受体的部分激动作用有关[14]。

有研究[15-16]表明，阿立哌唑治疗成人精神分裂症是一种较成熟的药物，疗效肯定。本研究对儿童青少年精神分裂症患者换用阿立哌唑治疗后，PANSS量表的减分在12周后改变有显著差异，说明阿立哌唑治疗儿童青少年精神分裂症疗效与奥氮平、喹硫平和利培酮相当，且随着治疗时间的延长，疗效更好。表明儿童精神分裂症患者伴有代谢障碍可以通过换用阿立哌唑来改善，这种治疗策略安全性高、疗效好。应用于儿童精神科临床，可减少儿童分裂症患者的代谢风险，明显改善他们的生存质量。

本研究样本量小，仍不能进行组间比较，需要增加样本量而进一步分析。研究中有9例脱落，可能与换药期间病情加重，或者自知力恢复差导致服药依从性差有关，换药长期疗效如何，仍有待进一步的研究证实。

儿童精神分裂症是慢性疾病,长期预后欠佳[17]。长期服用抗精神病药治疗是目前的最佳选择，建议治疗时应及早监测患者的血脂和FBG含量,特别是有糖尿病和高脂血症家族史的患者更应及早跟踪测定，对于儿童精神分裂症患者，其治疗初期检测应更频些。在发生代谢综合征时,应考虑换用药物不良反应较少的此类药物(如阿立哌唑),但药物更换必须在医生指导下进行。

[1] Brixner D I，Said Q，Corey Lisle P K，et al.Naturalistic impact of second-generation antipsychotics on weight gain[J].Ann Pharmacother，2006，40：626-632.

[2] Olfson M,Marcus S C,Corey Lisle P A,et al.Hyperlipidemia following treatment with antipsychotic medications[J].Am J Psychiatry,2006,163(10):1821-1825.

[3] Mamo D,Graff A,Mizrahi R,et al.Differential effects of aripiprazole on D-2,5-HT2,and 5-HT1A receptor occupancy in patients with schizophrenia:a triple tracer PET study[J].Am J Psychiatry,2007,164(9):1411-1417.

[4] Shapiro D A,Renock S,Arrington E,et al.Aripiprazole,a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology[J].Neuropsychopharmacology,2003,28(8):1400-1411.

[5] Burris K D,Molski T F,Xu C,et al.Aripiprazole,a novel antipsychotic,is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors[J].J Pharmacol Exp Ther,2002,302(1):381-389.

[6] De Hert M A,van Winkel R,Van Eyck D,et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia treated with antipsychotic medication[J].Schizophr Res，2006，83(1):87-93.

[7] American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical m-anual of mental disorders,DSM-IV-TR[M].Washongton DC:American Psychiatric Association,2000:78-85.

[8] 世界卫生组织.ICD-10精神与行为障碍分类[M].范肖东，汪向东，于欣，等译.北京：人民卫生出版社，1993：90-106，107-137.

[9] Zimmet P,Alberti K G,Kaufman F,et al.The metabolic syndrome in children and adoleacents:an IDF consenaus repo-rt[J].Pediatr Diabetes,2007,8(5):299-306.

[10] Pringsheim T,Lam D,Ching H,et al.Metabolic and neurological complications of second generation antipsychotic use in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Drug Safe，2011，34:651-668.

[11] Kirino E.Efficacy and safety of aripiprazole in child and adolescent patients.Eur Child Adolesc Psychiatry[J].2012,21(7):361-368.

[12] Greenaway M,Elbe D.Focus on aripiprazole:a review of its use in child and adolescent psychiatry[J].J Can Acad Child Adolesc Psychiatry,2009,18(3):250-260.

[13] Mossaheb N,Kaufmann R M.Role of aripiprazole in treatment-resistant schizophrenia[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2012,8:235-244.

[14] Olfson M,Gerhard T,Huang C,et al.Comparative effectiveness of Second-Generation antipsychotic medications in Early-Onset schizophrenia[J].Schizophr Bull,2012,38(4):845-853.

[15] Fan X,Borba C,Copeland P,et al.Metabolic effects of adjunctive aripiprazole in clozapine-treated patients with schizophrenia[J].Acta Psychiatr Scand,2013,127(3):217-226.

[16] Findling R L,Landbloom R P,Mackle M A,et al.Safety and efficacy from an 8 week Double-Blind trial and a 26 week Open-Label extension of asenapine in adolescents with schizophrenia[J].J Child Adolesc Psychopharmacol,2015,25(5):384-396.

[17] Pagsberg A K,Tarp S,Glintborg D,et al.Antipsychotic treatment for children and adolescents with schizophrenia spectrum disorders: protocol for a network meta-analysis of randomised trials[J].BMJ Open,2014,4(10):e005708.

(责任编辑：钟荣梅)

Aripiprazole for Schizophrenia in Children with Metabolic Disorders:a Follow-up Study

CHEN Shang-kun,WANG Hao,CHEN Mei-ying

(DepartmentofJuverile,JiangxiMentalHospital,Nanchang330029,China)

Objective To explore the metabolic profiles in schizophrenia children with metabolic disorders caused by antipsychotic drugs after treatment with aripiprazole for 1 year,and to evaluate its efficacy and safety.Methods Sixty schizophrenia children with antipsychotic drug-induced metabolic disorders were gradually withdrawn from original antipsychotics in 2 weeks and were switched to aripiprazole for 52 weeks.Body mass index(BMI),waist circumference,blood glucose,total cholesterol(CHOL),triglyceride(TG) and low density lipoprotein were determined at baseline and 4,12,24 and 52 weeks after enrollment.The efficacy and safety were assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS),respectively.Results After switching to aripiprazole,most of the metabolic parameters were decreased.Compared with baseline data,body mass,BMI and TG and CHOL levels decreased after treatment with aripiprazole for 12 weeks,and fasting blood glucose(FBS) levels reduced after treatment with aripiprazole for 24 weeks(P<0.05 orP<0.01).Furthermore,PANSS score began to decline from week 12(P<0.01).No serious adverse reactions occurred in the whole process.Conclusion Metabolic indexes were improved after switching to aripiprazole and were significantly improved after treatment for 24 weeks,suggesting that aripiprazole had good safety and efficacy and reduced the risk for metabolic disorders in schizophrenia children.

child schizophrenia; metabolic disorders; aripiprazole; safety; efficacy

2016-08-27

江西省卫生厅科技计划项目(20133194)

陈尚坤(1981—)男，学士，主治医师，主要从事儿少精神病学的研究。

陈美英，主治医师，E-mail:hibb909mail@foxmail.com。

R749.3

A

1009-8194(2016)11-0005-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.11.002