肺腺癌表皮生长因子受体基因突变与CT征象的相关性

李燕菊 叶兆祥 李弋

300060天津医科大学肿瘤医院放射科；国家肿瘤临床医学研究中心；天津市肿瘤防治重点实验室

肺腺癌表皮生长因子受体基因突变与CT征象的相关性

李燕菊 叶兆祥 李弋

300060天津医科大学肿瘤医院放射科；国家肿瘤临床医学研究中心；天津市肿瘤防治重点实验室

目的探讨肺腺癌CT征象对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的预测价值。方法回顾性分析200例经手术切除的肺腺癌患者的CT资料，统计其术后病理标本的EGFR基因检测结果，分析两者之间的相关性。结果单因素分析显示非吸烟、女性患者、CT征象中的含气支气管征及较小肿瘤直径与肺腺癌EGFR基因突变存在明显相关性，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P＜0.05），EGFR基因突变组肺腺癌磨玻璃密度（GGO）发生率高于野生组，但差异无统计学意义（P＞0.05），其他临床及CT征象如年龄、分叶征、毛刺征、钙化、空洞、胸膜凹陷征均与EGFR基因突变无关，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P＞0.05）。Logistics回归分析显示非吸烟及含气支气管征与EGFR基因突变明显相关，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P＜0.05），而性别及肿物大小与EGFR基因突变与否无明显相关性，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论非吸烟、含气支气管征可作为肺腺癌EGFR基因突变的预测因素。

肺腺癌；表皮生长因子受体；基因突变；体层摄影术；X线计算机

Fund program：Tianjin Science and Technology Major Project(12ZCDZSY15500)

0 引言

肺癌是当今世界严重威胁人类生命与健康的最常见的恶性肿瘤之一，居癌症相关死亡的首位，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%，腺癌是其主要组织学类型[1-2]。分子靶向治疗是目前治疗肺腺癌的新策略，既往研究表明肺腺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor,EGFR）基因突变与分子靶向治疗效果明显相关[3]，因此明确病灶EGFR基因突变状态成为治疗的关键。目前获取EGFR基因突变信息的主要方法是对手术或穿刺活检获取的病理组织进行基因检测，但部分患者不能接受手术或活检，因此寻找一种预测EGFR基因突变的无创方法十分必要。CT检查是目前筛选、诊断肺癌的主要影像学方法，其具有适用范围广泛、无创及价格适中的特点，若能以此预测EGFR基因突变状态，将对临床治疗提供很大的帮助。国外部分学者对肺腺癌EGFR基因突变与CT征象的相关性进行了研究，但观点各异，国内关于此方面的报道更属罕见。因此，本研究旨在探讨肺腺癌CT征象与EGFR基因突变的相关性，以评价CT征象对EGFR基因突变的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组标准：①2012年12月1日至2013年12月30日期间在天津市肿瘤医院接受手术治疗，病理证实为肺腺癌，且做过EGFR基因检测。②术前1个月内在天津市肿瘤医院放射科完成胸部CT检查，且影像资料完整，肿块边缘可识别。③CT检查及手术前未接受任何治疗。根据以上标准，入组病例200例，其中男性81例，女性119例；年龄38～80岁，平均年龄（59.4±8.3）岁；吸烟者82例，非吸烟者118例；突变组102例，野生组98例。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 CT扫描参数及图像分析

所有病例均采用西门子SomatomDefinition64层螺旋CT扫描仪（德国西门子公司）或GELightspeed16层螺旋CT扫描仪（美国GE公司）进行螺旋扫描，扫描参数：管电压120 kV，自动管电流，层厚1.5 mm或1.25 mm，螺距1.2或1.375。增强扫描时采用高压注射器经肘静脉团注非离子型对比剂注射液（碘质量浓度为300 mg/ml），剂量1.5～2 ml/kg，注射流率2.5 ml/s。所有患者均行常规冠状面及矢状面多平面重建（multiplanarreconstruction，MPR），重建间隔为1.5mm或1.25 mm。

由两名专业影像诊断医师阅片，并分别记录下肿物的CT特征，包括肿物的大小、分叶征、毛刺征、含气支气管征、钙化、空洞、胸膜凹陷征、磨玻璃密度（ground glass opacity，GGO）的有无及其占整个肿瘤的比例。在阅片过程中，肿物大小采用肺窗测量最长径（Dmax）；GGO比例通过视觉评价主观判断，即通过观察MPR图像将GGO比例分为GGO＞50%组和0＜GGO＜50%组[4]。两名医师阅片过程中均不知道病理及EGFR基因检测的结果，若两名医师的诊断结果出现分歧，则由两人协商后得出一致的结论并记录。

1.2.2 基因检测

采用荧光定量PCR检测EGFR基因突变状态。

1.3 统计学方法

应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，定性资料采用χ2检验，定量资料采用独立样本t检验，数据以均数±标准差（±s）表示，对单因素分析得出的有意义结论釆用Logistics回归分析，分析其与EGFR基因突变的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

单因素分析显示非吸烟、女性患者、CT征象中的含气支气管征及较小肿瘤直径与肺腺癌EGFR基因突变存在明显相关性，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P＜0.05），EGFR基因突变组肺腺癌GGO发生率高于野生组，但差异无统计学意义（P＞0.05），其他临床及CT征象如年龄、分叶征、毛刺征、钙化、空洞及胸膜凹陷征均与EGFR基因突变无关，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P＞0.05）。Logistics回归分析显示非吸烟与含气支气管征与EGFR基因突变明显相关，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P＜0.05），而性别及肿物大小与EGFR基因突变与否无明显相关性，突变组与野生组的差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1、2）

3 讨论

EGFR基因位于7号染色体短臂12-14区，由28个外显子组成，EGFR基因突变主要集中在l9外显子的缺失和21外显子的L858R点突变，二者约占EGFR基因突变的90%[5]。含EGFR基因突变的肺腺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的治疗有效率达70%，且19外显子的缺失突变较21外显子的L858R点突变对EGFR-TKI更敏感，报道显示若以EGFR-TKI作为一线治疗，其无进展生存期可提高到9～13个月[6-8]。

既往研究表明[9]，肺腺癌、非吸烟的相对年轻女性、东亚人群是肺癌EGFR基因突变的好发因素，亦有文献报道EGFR基因突变与性别及年龄无关[10]。本研究选取样本均为中国肺腺癌患者，EGFR基因突变率为51%（102/200），单因素分析显示多见于女性、非吸烟患者；但多因素分析表明仅非吸烟与EGFR基因突变相关，性别与EGFR基因突变无相关性，年龄亦与EGFR基因突变无关。这与既往研究结果既有一定的一致性，也存在一些差异，这可能与各研究之间选取样本标准不一样、各因素间相互影响不同有关。

表1 肺腺癌临床及CT特征与表皮生长因子受体基因突变的相关性

表2 肺腺癌相关影像学特征与表皮生长因子受体基因突变的Logistics回归分析结果

对于肺腺癌的CT特征，如分叶征、毛刺征、钙化、空洞及胸膜凹陷征等，本研究表明其在EGFR基因突变组与野生组间差异无统计学意义（P＞0.05）。有文献报道，EGFR基因野生组肺腺癌钙化发生率明显高于EGFR基因突变组，这可能与EGFR基因突变组肺腺癌以非黏液型腺癌为主有关[11]。本研究选取样本均为非黏液型腺癌，钙化发生率较低（13%），故未发现其与EGFR基因突变存在相关性。2005年Onn等[12]的研究显示合并空洞的肺癌病灶更多为EGFR基因野生型，但Onn等纳入的病灶包含腺癌和鳞癌两种病理类型，而既往研究显示鳞癌EGFR基因突变状态多为野生型，故研究结果与单纯以腺癌为研究对象的文献[13-14]存在差异。本研究亦以肺腺癌为研究对象，空洞发生率低（12%），未发现其与EGFR基因突变的相关性。Rizzo等[15]研究报道EGFR基因突变与肺腺癌胸膜凹陷征相关，EGFR基因突变组胸膜凹陷征出现率为65%，而野生组仅为35%。胸膜凹陷征提示预后不良，而目前多数研究表明EGFR基因突变与肺腺癌靶向治疗有效性明显相关，二者之间似有一定的矛盾，有待进一步研究。

肺癌随着体积增大侵袭性增强，肿瘤最大直径在3 cm左右时，可能是肿瘤生物学特性发生转变的重要时期。既往关于肺腺癌Dmax与EGFR基因突变相关性的研究表明[11，15-16]，突变组肿瘤Dmax明显小于野生组；而EGFR基因突变亚型间肿瘤大小存在差异，有文献认为外显子21L858R点突变组肿瘤多有Dmax＜3cm，而外显子19缺失突变组肿瘤Dmax无明显规律[16]；亦有文献认为外显子21L858R点突变组肿瘤Dmax大于外显子19缺失突变组[11]。本研究单因素分析显示突变组肿瘤Dmax小于野生组，其差异有统计学意义（P＜0.05），但多因素回归分析两组间Dmax差异无统计学意义（P＞0.05），说明较小的肿瘤直径不能作为肺腺癌EGFR基因突变的独立预测因素。

含气支气管征的产生是肿瘤细胞沿细支气管壁伏壁式生长蔓延、不破坏肺支架结构、支气管内残存的气体显影的结果，瘤体直径越小，出现率越高。多项研究表明[11，13，15]，肺腺癌中含气支气管征与EGFR基因突变相关，但关于其与EGFR基因突变亚型间的相关性存在争议，有研究认为其与外显子19缺失突变明显相关[11]，亦有文献认为其与外显子21L858R点突变相关[13]。本研究中单因素及多因素分析均显示EGFR基因突变组含气支气管征发生率明显高于野生组，其差异均有统计学意义（P＜0.05），说明含气支气管征可作为肺腺癌EGFR基因突变的独立预测因素。

GGO是因肺泡腔内的部分气体被病理组织替代，还保留较多的气体成分所致，表现为整个肿瘤结节或结节之部分区域密度较淡呈磨玻璃状，而不掩盖肺血管纹理，其对应肿瘤的伏壁样生长模式。既往诸多学者对GGO与EGFR基因突变的相关性进行了研究，Yano等[16]通过对80例周围型肺癌的回顾性分析指出，GGO≥50%可作为预测EGFR基因突变的指标，Aoki等[17]的研究得出了与前者相似的结论；Lee等[13]通过对153例手术切除肺腺癌患者的回顾性分析得出，GGO体积百分比在外显子21突变型肿块中明显高于其他EGFR基因突变亚型及野生型；但Hsu等[18]的研究得出了与前者相反的结论，其研究指出L858R点突变更常见于实性侵袭性肿块，较少见于纯GGO肿块，提示EGFR基因突变可能对肿瘤的侵袭性行为有促进作用；亦有文献报道，肺腺癌GGO与EGFR基因突变之间不存在相关性[19]。本研究中显示EGFR基因突变组GGO发生率高于野生组，但差异无统计学意义（P＞0.05），肿块中GGO比例的多少与EGFR基因突变未见明显相关性。各研究结果间差异的产生，可能与选取样本、研究方法及地域人群的差异有关。

本研究存在一些不足。首先，GGO体积百分比的获得应以体积测量为基础更准确，但因本院现有的测量软件对GGO边界的界定存在困难，无法获得准确的GGO体积，故本研究采用视觉评价的方法估算GGO体积百分比；其次，肿物大小以肺窗横断面最长径表示，较之体积测量所得的最长径准确性略差；再次，EGFR基因各突变亚型与肺腺癌CT征象的相关性有待进一步研究。

4 结论

综上所述，在肺腺癌的临床及CT征象中，年龄、分叶征、毛刺征、钙化、空洞、胸膜凹陷征均与EGFR基因突变无关，而非吸烟、女性患者、CT征象中的含气支气管征及较小肿瘤直径与肺腺癌EGFR基因突变存在明显的相关性，EGFR基因突变组肺腺癌GGO发生率高于野生组，进一步通过Logistics回归分析显示，非吸烟、含气支气管征可作为肺腺癌EGFR基因突变的预测因素。

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Correlation between epidermal growth factor receptor gene mutations and CT signs in lung adenocarcinoma

LiYanju,YeZhaoxiang,LiYi
Department of Radiology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center of Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
Corresponding author:Ye Zhaoxiang,Email:yezhaoxiang@163.com

ObjectiveTo explore the correlation between epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutations and computed tomography(CT)characteristics in lung adenocarcinoma.MethodsChest CT scan results of 200 postoperative lung adenocarcinoma patients were retrospectively studied,the EGFR gene mutations detection results were statistically analyzed,and the correlation between EGFR gene mutations status and CT characteristics was investigated.ResultsSingle factor analysis results showed that non smoking,female patients,air bronchogram sign and small tumor diameter were significantly associated with EGFR gene mutations(P＜0.05),and the incidence of GGO in the EGFR gene mutation group was higher than that in the wild group,but no statistical significance was found(P＞0.05),while other clinical and CT signs,such as age,lobulation,spicule,calcification,cavity and pleural indentation were not associated with EGFR gene mutations(P＞0.05).Logistics regression analysis results showed that non smoking and air bronchogram sign were significantly associated with EGFR gene mutations(P＜0.05),but gender and tumor size were not associated with EGFR gene mutations(P＞0.05).ConclusionsNon smoking and air bronchogram sign may be used as predictive factors for EGFR gene mutations in lung adenocarcinoma.

Lung adenocarcinoma;Epidermal growth factor receptor;Gene mutation;Tomography; X-ray computed

叶兆祥，Email:yezhaoxiang@163.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．01．005

天津市科学技术委员会抗癌重大科技专项资助项目（12ZCDZSY15500）

2015-10-30）