血清胱抑素C、同型半胱氨酸对老年2型糖尿病肾病的早期诊断价值

韩 辉 周巧玲

(中南大学湘雅第一附属医院肾内科，湖南 长沙 410008)

·临床研究·

血清胱抑素C、同型半胱氨酸对老年2型糖尿病肾病的早期诊断价值

韩 辉 周巧玲*

(中南大学湘雅第一附属医院肾内科，湖南 长沙 410008)

目的:探讨血清胱抑素C(Cys-C)和同型半胱氨酸(Hcy)在老年2型糖尿病肾病(DN)中的早期诊断价值。方法:随机抽取2014年1月至2016年4月来本院就诊并确诊为单纯2型糖尿病(T2DM)患者50例，早期DN患者52例、临床期DN患者54例,另抽取50名来本院体检的健康者作为对照组，检测各组患者血清Cys-C、Hcy水平和肾功能相关指标。应用多元Logistic回归分析早期DN的危险因素，绘制患者检验学指标ROC曲线评价Cys-C、Hcy水平在早期DN中的诊断价值。结果:病程、HbA1c、Cys-C、Hcy及UAER是早期DN的独立危险因素。ROC曲线结果表明Cys-C+Hcy可作为早期DN临床诊断指标，Youden指数达到0.614。对52例早期DN患者，血清Cys-C检测阳性率为57.7%，血清Hcy检测阳性率为53.8%，而两者联合检测的检测阳性率为76.9%，差异有统计学意义(P<0.05)。结论:血清Cys-C和Hcy均可反映早期肾功能的损伤，联合检测对老年2型DN的早期诊断具有重要的意义。

抑胱素C；同型半胱氨酸；糖尿病，2型；糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最严重和最常见的慢性并发症，是导致慢性肾衰竭及患者死亡的主要原因。随着我国经济的发展和人口老龄化，老年DN的患病率呈逐年上升趋势。早期老年DN无明显症状和体征，不易被发现，待患者出现明显蛋白尿或合并有水肿等表现时，DN已处于晚期阶段，病理改变无法逆转，因此DN的早期诊断显得尤为重要[1]。近年来研究表明，血清胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是反映肾小球滤过率(glomeruar filtration rate，GFR)变化的新的敏感内源性指标[2-3]，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是新发现的DN影响因素，与糖尿病肾脏损害密切相关[4-5]，但其临床意义还有待进一步阐明。本研究旨在通过检测老年2型糖尿病肾病患者血清Cys-C、Hcy水平和肾功能相关指标的变化，探讨Cys-C、Hcy在老年2型DN患者中的早期诊断价值及相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年4月本院门诊及住院的老年2型糖尿病患者156例，男82例，女74例，年龄65～83(69.47±6.93)岁。所有患者的诊断均符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准和1977年美国糖尿病协会对DN的诊断标准。根据患者尿白蛋白排泄率(urinarg albumin excretion rate，UAER)的水平分为3组，单纯2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)组50例，正常白蛋白尿，UAER<20 μg/min；早期DN组52例，微量蛋白尿，20 μg/min≤UAER≤200 μg/min；临床期DN组54例，临床蛋白尿，UAER>200 μg/min。排除标准：原有高血压史者；近期应用免疫抑制剂或服用肾毒性药物者；急慢性肾小球肾炎、尿路感染及其他肾脏疾病者；合并酮症酸中毒等急性并发症者；甲状腺疾病或其他代谢性疾病者等。另选择50名同期来本院体检的健康老年人作为正常对照组，其中男27例，女23例，年龄65～79(68.74±7.82)岁，均无心、脑、肝、肾病变，无糖尿病、高血压及其他代谢性疾病。本研究经医院伦理委员会批准，并获得患者或家属签署知情同意书。

1.2 主要仪器和试剂

使用日立7180型全自动生化仪检测血清尿素氮(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、Cys-C、Hcy、空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)，所用试剂、校准品及质控品均采用公司配套产品。将测定结果的正常值上限作为阳性界值，阳性判断标准为：Urea>8.0 mmol/L、Cr>120 μmol/L、UA>450 μmol/L、Cys-C>1.20 mg/L、Hcy>15 μmol/L。

1.3 检测指标

记录每例患者的性别、年龄、病程、身高、腰围、血压、体重指数(BMI)等。所有患者均为清晨空腹静脉采血，取静脉血5 mL，注入无抗凝的试管中混匀,以离心半径13.5 cm，3 500 r/ min离心5 min，分离血清后采用免疫比浊法检测血清Cys-C和Hcy，Cr和UA用氧化酶法检测，Urea用尿酶法检测。另留取患者24 h尿和晨尿，测定尿清蛋白，计算UAER。整个操作过程均严格按照SOP文件进行。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 各组一般临床资料比较

与对照组比较，单纯T2DM组、早期DN组和临床期DN组的收缩压、FPG及HbA1c明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；临床期DN组的病程、收缩压及HbA1c明显高于单纯T2DM组和早期DN组，差异有统计学意义(P<0.05)。各组年龄、BMI、腰围及舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 各组Urea、Cr、UA、Cys-C、Hcy及UAER水平比较

与对照组比较，单纯T2DM组、早期DN组和临床期DN组Urea、UA、Hcy及UAER水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；早期DN组和临床期DN组Cys-C水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；临床期DN组Cr水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。早期DN组Cys-C、Hcy及UAER水平明显高于单纯T2DM组，差异有统计学意义(P<0.05)；临床期DN组Urea、Cr、UA、Cys-C、Hcy及UAER水平明显高于单纯T2DM组和早期DN组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 各组一般临床资料比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与单纯T2DM组比较，#P<0.05；与早期DN组比较，△P<0.05

表2 各组Urea、Cr、UA、Cys-C、HCy及UAER水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与单纯T2DM组比较，#P<0.05；与早期DN组比较，△P<0.05

2.3 多元Logistic回归分析早期DN的危险因素

以有或无糖尿病肾病为因变量，以年龄、BMI、病程、收缩压、空腹血糖、糖化血红蛋白、Urea、Cr、UA、Cys-C、Hcy及UAER为自变量，按α=0.05水平进行多元Logistic回归分析，发现病程、HbA1c、Cys-C、Hcy及UAER是早期DN的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 多元Logistic回归分析早期DN的危险因素

2.4 单纯检测血清Cys-C、Hcy水平与联合检测对DN早期诊断阳性率比较

两者联合检测对DN早期诊断的阳性率明显高于单纯检测血清Cys-C、Hcy的阳性率，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 ROC曲线评价Cys-C、Hcy水平在早期DN中的诊断价值

血清Cys-C、Hcy及Cys-C+Hcy诊断早期DN的AUC及95%CI分别为：0.762(0.643～0.904)、0.704(0.617～0.805)、0.823(0.696～0.975)，与对照组(AUC=0.5)比较，差异有统计学意义(P<0.05)。Cys-C+Hcy的AUC高于Cys-C和Hcy，其Youden指数达到0.614。Cys-C的临界值为1.15 mg/L时，灵敏度和特异度较好，分别为87.4%、71.6%；Hcy的临界值为13.47 μmol/L时，灵敏度和特异度较好，分别为85.2%、68.3%。见图1。

1.00.80.60.40.20.0Cys-CHcyCys-C+Hcy参考线0.00.20.40.60.81.01-特异度灵敏度

图1 血清Cys-C、Hcy及Cys-C+Hcy对早期DN诊断的ROC曲线

表4 单纯检测血清Cys-C、Hcy水平与联合检测对DN早期诊断阳性率比较

3 讨 论

糖尿病肾病是一种糖尿病慢性微血管并发症，其主要病理特征是肾小球硬化，一旦发展达到肾病终末期，则难以治疗。DN患者早期存在较长时间的无症状阶段，当出现明显的临床症状时，大多患者肾脏已有明显的病理改变。因此，早期诊断DN并及时有效的治疗是提高患者生存率和改善患者预后的关键。

Cys-C水平在肾小球有轻微损伤时会显著升高，是肾小球滤过率的内源性指标和临床上表达肾功能早期损害的敏感标志物[6-7]。研究表明，血清 Cys-C 表达水平与肾脏滤过功能密切相关，较其他传统评价肾脏功能的检测指标(Urea、Cr、UA)更能准确评估肾脏受损严重的程度[8-9]。Hcy是一种血管损伤性含硫基的非必需氨基酸，可通过直接的细胞毒性作用、诱导氧化应激和协同糖基化终末产物等途径损伤血管内皮，导致糖尿病微血管病变发生，在DN的发生、发展中发挥重要的作用[10-11]。Cho等[12]研究表明，血清Hcy水平随DN的发生及发展逐渐升高，高Hcy促进了糖尿微血管病变的进展。本研究结果显示，单纯T2DM组、早期DN组和临床期DN组的收缩压、FPG及HbA1c明显高于对照组，临床期DN组的病程、收缩压及HbA1c明显高于单纯T2DM组和早期DN组，与张研等[13]研究结果相似。单纯T2DM组、早期DN组和临床期DN组Urea、UA、Hcy及UAER水平明显高升高，早期DN组Cys-C水平明显升高，而Cr水平到临床期DN组才明显升高。早期DN组Cys-C、Hcy及UAER水平明显高于单纯T2DM组，临床期DN组Urea、Cr、UA、Cys-C、Hcy及UAER水平明显高于单纯T2DM组和早期DN组。早期DN组和临床期DN组Cys-C及Hcy的阳性率明显高于对照组和单纯T2DM组，且临床期DN组Cys-C及Hcy的阳性率明显高于早期DN组。早期DN组Cys-C和Hcy的阳性率明显高于Urea、Cr、UA。上述结果表明，血清Cys-C和Hcy水平在T2DM患者早期肾损伤时已有相应的变化，随着糖尿病肾病加重血清Cys-C和Hcy水平也随之升高，是反映T2DM患者早期肾损伤的敏感指标。唐敏娟等[14]研究表明，血清Cys-C和Hcy水平随糖尿病肾病的进展逐渐升高，对于早期糖尿病肾病的诊断及监测糖尿病肾病的进展程度具有一定的临床价值。

本组进一步应用ROC曲线分析，结果显示Cys-C的AUC高于Hcy，Cys-C+Hcy的AUC高于Cys-C和Hcy。当Cys-C的临界值为1.15 mg/L时，其灵敏度和特异度较好，分别为87.4%、71.6%；Hcy的临界值为13.47 μmol/L时，灵敏度和特异度较好，分别为85.2%、68.3%。这说明血清Cys-C对早期DN患者的诊断效能优于Hcy，联合检测的诊断效能更好。既往研究表明，血清Cys-C和Hcy联合检测能明显提高检测灵敏度，可作为2型DN早期诊断的指标[15]。本研究作老年早期DN的危险评估，发现病程、糖化血红蛋白、Cys-C、Hcy及UAER是早期DN的独立危险因素。这说明病程延长会导致DN的发病率升高，长期的高HbA1c不仅会造成肾小球硬化，还会使肾小管上皮细胞转化成肌纤维细胞，导致肾功能损伤或者加重肾损伤程度，高水平的Cys-C和Hcy对微血管造成极大的损伤，加重DN患者肾功能损害[16]。

综上所述，血清Cys-C、HCY均可反映老年2型DN患者早期肾功能损伤的严重程度，是早期诊断2型DN患者肾损伤的敏感指标和早期DN的独立危险因素，联合检测可提高老年2型DN患者早期诊断的准确性。

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(本文编辑:王馨)

Value of serum cystatin C and homocysteine in early diagnosis of elderly type 2 diabetic nephropathy

HanHui,ZhouQiaoling*

(DepartmentofNephrology,XiangyaFirstAffiliatedHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha,Hunan410008,China)

*Correspondingauthor:Email：zhouqling@yahoo.com.cn

Objective:To investigate the value of serum cystatin C (Cys-C) and homocysteine (Hcy) in the early diagnosis of elderly type 2 diabetic nephropathy (DN). Methods: Fifty patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM),52 patients with early DN and 54 patients with clinical-stage DN,who were hospitalized in our hospital between January 2014 and April 2016,were randomly included in the study. Fifty healthy subjects,who were examined in our hospital,were included in the control group. The levels of serum Cys-C and Hcy and renal function were measured in all patients. Multivariate logistic regression was used to analyze the risk factors of early DN. The roc curve was used to evaluate the diagnostic value of Cys-C and Hcy levels in early DN. Results: The course of disease,HbA1c,Cys-C,Hcy and UAER were independent risk factors of early DN. The findings of roc curve showed that Cys-C + Hcy could be used as a clinical index in the early diagnosis of DN,and the Youden index was 0.614. The positive rate of serum Cys-C was 57.7% and the positive rate of serum Hcy was 53.8% in 52 patients with early DN,and the positive rate of the combined detection was 76.9% ,with statistically significant difference (P<0.05). Conclusion: Serum Cys-C and Hcy can reflect the early damage of renal function,and the combined detection is significant for the early diagnosis of elderly type 2 DN.

Cystatin C; homocysteine; diabetes mellitus,type 2; diabetic nephropathy

10.3969/j.issn.2095-9664.2016.05.09

*通讯作者：Email:zhouqling@yahoo.com.cn

R587.1

A

2095-9664(2016)05-0037-05

2016-08-15)