奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合西妥昔单抗或单纯化疗一线用于进展期大肠癌的疗效与KRAS基因状态的关系

2016-04-09屠宴会辽宁医学院附属第一医院肝胆外科辽宁锦州2000

中国老年学杂志 2016年2期

曾　巍　屠宴会(辽宁医学院附属第一医院肝胆外科，辽宁　锦州　2000)

曾巍屠宴会1(辽宁医学院附属第一医院肝胆外科，辽宁锦州121000)

〔摘要〕目的探讨奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合西妥昔单抗及单纯化疗治疗进展期大肠癌的临床疗效及与KRAS基因之间的关系。方法选取2010年1月至2013年12月于该院肿瘤科住院接受治疗的进展期大肠癌患者60例，按随机数字法分为观察组和对照组各30例，对照组予以奥沙利铂+5氟尿嘧啶/希罗达化疗，观察组在对照组基础上加用西妥昔单抗，比较两组患者治疗后的临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组治疗总有效率、控制率明显高于对照组( P＜0．05)，观察1组治疗总有效率、控制率明显高于观察2组( P＜0．05)。观察组与对照组治疗期间恶心呕吐、腹泻、神经系统毒性、白细胞减少、血小板减少、贫血发生率无明显差异( P＞0．05)。观察组肝功能异常发生率明显高于对照组( P＜0．05)。但以上不良反应予以相应处理后均不影响治疗的继续进行。结论奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合西妥昔单抗用于治疗KRAS野生型患者临床疗效优于单纯化疗，KRAS基因状态可作为是否采用西妥昔单抗治疗的可靠参考。

〔关键词〕进展期大肠癌;化学治疗;西妥昔单抗; KRAS基因

1辽宁医学院分子医学实验室

第一作者:曾巍( 1978－)，男，硕士，主治医师，主要从事普通外科学研究。

5－氟尿嘧啶联合奥沙利铂是大肠癌常用的化疗方案〔1〕。但是，化疗过程中可出现明显的毒副反应。靶向治疗可明显改善患者预后〔2〕。表皮生长因子受体是有效的抗癌靶点，表达于大多数大肠癌患者中。西妥昔单抗为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体阻断剂，可抑制有表皮生长因子表达的肿瘤细胞的生长，与化疗联合使用可明显提高抗癌疗效，并可逆转抗癌药物耐药性〔3〕。本文探讨奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型进展期大肠癌患者的疗效。

1资料与方法

1. 1一般资料选取2010年1月至2013年12月我院肿瘤科诊治的进展期大肠癌患者60例。男35例，女25例;年龄27～79〔平均( 51．32±25．96)〕岁;直肠癌31例，结肠癌29例;按转移情况，33例发生肝转移，15例发生盆腔转移，9例发生肺转移，7例发生淋巴结转移，5例局部复发;所有患者ECOG评分≤2分，血、尿常规及心电图检查均提示患者无化疗禁忌证，且具有可测量病灶。将患者按随机数字法分为观察组和对照组各30例，两组患者性别组成、年龄、大肠癌类型及转移情况等一般资料无明显差异，具有可比性( P＞0．05)。见表1。

1. 2治疗方法对照组:予以奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合化疗:①奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注3 h，d1;②5－氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射;再持续静脉滴注5－氟尿嘧啶600 mg/m222 h，d1～2或口服希罗达1 800 mg/m2(分2次服用)，d1～14;③亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注，d1～2;④予以常规预防呕吐治疗，并于每个化疗周期开始前进行血、尿常规、心电图及肝肾功能等常规检查。21 d为1个化疗周期。

表1观察组与对照组患者一般资料比较( n，n=30)

观察组:在对照组化疗基础上加用西妥昔单抗治疗。用药前均已进行抗过敏处理，西妥昔单抗首次给药剂量为400 mg/m2(静脉滴注时间＜2 h)，静滴完毕后继续予以250/m2静脉滴注(静脉滴注时间＜1 h)，每周1次，所有患者至少用药2次，最长可用至患者出现难以忍受的毒性反应或疾病进展。

1. 3疗效观察指标比较两组患者治疗后的临床疗效(总有效率、疾病控制率)及不良反应发生情况。

1. 4疗效评价标准按照国际抗癌联盟标准和世界卫生组织实体瘤疗效评价标准进行评价，可分为完全缓解( CR)、部分缓解( PR)、稳定( SD)、进展( PD)。治疗总有效率=( CR+PR) /总例数×100%，疾病控制率=( CR+PR+SD) /总例数×100%，化疗6个月后进行临床疗效评价。不良反应评价按照世界卫生组织毒性反应分级标准进行。

1. 5 KRAS基因检测于观察组患者手术标本中提取DNA进行PCR扩增，并采用ABI3730XL测序仪检测KRAS基因第12位、第13位密码子是否发生突变。经过检测，观察组30例进展期大肠癌患者中，23例患者KRAS基因为野生型(设为观察1组)，7例为突变型(设为观察2组)。

1. 6统计学方法采用SPSS17．0软件进行t检验、χ2检验。

2结果

2. 1观察组与对照组患者临床疗效比较观察组治疗总有效率、控制率明显高于对照组( P＜0．05)。观察1组治疗总有效率、控制率明显高于观察2组( P＜0．05)。见表2。

表2观察组与对照组患者临床疗效比较( n)

2. 2观察组与对照组患者不良反应发生情况比较两组患者治疗期间发生的不良反应主要为胃肠道反应、神经系统毒性、骨髓抑制及肝功能异常等。观察组与对照组患者恶心呕吐( 26 vs 24例)、腹泻( 13 vs 12例)、神经系统毒性( 17 vs 16例)、白细胞减少( 8 vs 5例)、血小板减少( 2 vs 2例)、贫血( 10 vs 8 例)发生率及其他( 6 vs 8例)比较，差异无统计学意义( P＞0．05)。观察组肝功能异常( 11例)发生率明显高于对照组( 3 例) ( P＜0．05)。以上不良反应以Ⅰ°为主，予以相应处理后均不影响治疗的继续进行。

3讨论

随着人们饮食结构的改变及生活水平的不断提高，大肠癌的发病率、死亡率呈逐渐上升趋势〔4〕。大肠癌发病与慢性大肠炎、环境因素、遗传因素、大肠腺瘤等有关，疾病早期一般无明显症状，随着病情不断进展，临床可表现为消瘦、腹痛、便血、腹部压痛、便秘、出现粪柱变形细胞等〔5〕。大肠癌早期诊断率低，约30%患者一旦诊断即已进入进展期，失去外科手术治疗的最佳时机〔6〕。目前，进展期大肠癌的常用治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化疗等。KRAS基因检测是目前医生了解大肠癌患者癌基因状况最直接、最有效的方法，通过检测不仅可以深入了解癌基因的情况，更重要的是筛选出针对抗表皮生长因子受体靶向药物治疗有效的大肠癌患者，选择对肿瘤病人最有效的治疗方法〔7〕。本研究提示奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合西妥昔单抗或单纯化疗一线用于进展期大肠癌的疗效与KRAS基因状态的关系具有较好的应用前景。

希罗达为氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤细胞DNA的合成，并间接影响肿瘤细胞RNA、蛋白质的合成，发挥抗肿瘤的效果〔8〕。希罗达具有较高的选择性，能够针对肿瘤细胞生效，显著减少细胞毒性对于患者机体的影响，主要原因可能是正常人体组织中的胸苷磷酸化酶活性较低〔9〕。考虑到患者的经济情况，所有进展期大肠癌患者均给予价格较高的拉帕替尼或曲妥珠单抗治疗不太现实，寻找疗效良好、毒性较低的化疗药物其临床意义十分重要〔10〕。奥沙利铂属于铂类化疗药物，与5－氟尿嘧啶同时应用时可起到协同增效作用，对5－氟尿嘧啶出现耐药的患者仍然适用。奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合化疗是进展期大肠癌临床常用化疗方案，临床有效率为10% ～20%〔11〕。本研究与Bokemeyer等〔5〕的研究结果大致相同。在不良反应发生方面，奥沙利铂+5－氟尿嘧啶/希罗达联合化疗患者恶心呕吐、腹泻、神经系统毒性、骨髓抑制、肝功能异常发生率高于单纯化疗患者，但不良反应一般较轻，不影响化疗方案的继续进行，患者耐受性良好，安全性较高，西妥昔单抗已成为KRAS野生型进展期大肠癌患者一线用药，大多数机构推荐在应用西妥昔单抗治疗进展期大肠癌患者前首先检测KRAS基因是否发生突变。

虽然西妥昔单抗用于治疗进展期结肠癌的前景较好，但仍存在以下几方面的问题:①KRAS基因一般检测12、13位点，但这两个基因位点的突变情况与大肠癌之间的关系目前仍有一定的争议;②国际临床试验OPUS研究结果表明，对于发生KRAS突变的患者在进行治疗时加用西妥昔单抗也可使患者受益，只是受益情况低于KRAS野生型进展期大肠癌患者，那么对于KRAS基因发生突变的患者是否尝试加用西妥昔单抗治疗值得进一步的临床研究〔12，13〕;③受各项研究入选患者人种、居住环境及饮食习惯的不同，西妥昔单抗治疗的临床疗效是否会因人种及各种外界因素的不同而有所差异〔14，15〕。

4参考文献

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〔2015－02－11修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)