垂体降调节方案的不足及适用性探讨

朱洁茹，欧建平

(中山大学附属第三医院生殖医学中心，广州　510630)



垂体降调节方案的不足及适用性探讨

朱洁茹，欧建平*

(中山大学附属第三医院生殖医学中心，广州510630)

在控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)中使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进行垂体降调节已经有30余年的历史，因其具有预防早发黄体生成素(LH)峰和改善卵泡发育同步性的优势而广泛应用于不同反应的人群。然而，GnRH-a降调节方案存在垂体-卵巢轴过度抑制等不足，不是卵巢低反应、低储备患者的最佳方案。低促性腺激素性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者由于促性腺激素(Gn)水平低下，下丘脑-垂体-卵巢轴功能抑制，也不适宜用GnRH-a降调节方案。本文主要对GnRH-a垂体降调节方案的不足及适用性进行探讨。

垂体降调节；促性腺激素释放激素激动剂；控制性促排卵；辅助生殖技术

(JReprodMed2016，25(10)：893-896)

自1984年促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a)首次成功应用于控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)以来[1]，GnRH-a降调节已广泛应用于人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)中。目前临床上常用的GnRH-a制剂是将天然促性腺激素释放激素(GnRH)上十肽的第6位甘氨酸以D型氨基酸替代，第10位甘酰胺以乙基胺替代，大大提高了与受体的亲和力及耐酶解能力。在COH中应用GnRH-a对垂体进行降调节，可以有效预防早发LH峰，改善卵泡发育的同步性，提高时间上的可控性，从而降低周期取消率，增加获卵数和优质胚胎数，进而提高妊娠率[2]。然而，GnRH-a降调节并非适用于所有不孕人群，本文对GnRH-a降调节方案的不足及不适用人群进行探讨。

一、GnRH-a降调节的目的

正常情况下，下丘脑GnRH的脉冲式释放可使垂体产生适量的 FSH和LH，第6、第10位氨基酸替换后的GnRH-a制剂由于和受体的亲和力增加，其生物活性比内源性的GnRH增加100倍，在用药初期使FSH和LH一过性升高，即“flare up”效应。在GnRH-a的持续作用下，大部分GnRH受体被占据并移至细胞内，垂体表面的受体大量耗竭，不再对GnRH起反应，称为“垂体脱敏”。用药5～7 d后垂体产生的FSH和LH减少，14 d左右达到基础值以下，卵巢的内分泌活动趋于停滞，这个过程称为降调节[3]。

GnRH-a降调节可以预防早发LH峰。在COH过程中，由于多个卵泡发育，释放大量雌激素，当循环中的雌激素水平达200 pg/ml(732 pmol/L)时，即可触发正反馈，使内源性LH峰提早出现。早发LH峰与颗粒细胞上的LH受体结合，使卵泡过早黄素化，在卵泡尚未完全成熟时卵丘-放射冠细胞-卵母细胞轴的细胞间相互作用就发生解耦联，导致卵泡在不适当的时机恢复减数分裂，降低受精能力；卵泡期过高的LH浓度或过早出现的LH峰改变了卵泡的内环境，影响卵母细胞质量；足够高的早发LH峰还会使卵泡提前发生排卵，降低卵母细胞回收率。以上原因均可降低辅助生育过程中的获卵数、受精数、优质胚胎数、种植率、妊娠率，增加流产率[4]。据统计，因早发LH峰所致的周期取消率约为25%[5]。GnRH-a降调节后，LH的分泌达到基础状态，既能有效预防早发LH峰，又能灵活把握促性腺激素(gonadotrophin，Gn)的启动时机和人绒毛膜促性腺激素(HCG)的使用时机，提高时间上的可控性。

GnRH-a降调节有利于提高卵泡发育的同步性。正常生理条件下，每个月经周期只有一个优势卵泡成熟并排卵，卵泡的发育是不同步的。目前关于女性卵泡募集和选择的机制尚未完全阐明，既往有学者提出持续的卵泡募集波理论，认为在月经周期中持续存在卵泡的募集[6]；也有研究认为一个月经周期存在2～3个卵泡募集波，第1、第2个募集波不发生排卵，第3个募集波才是排卵波，发生于卵泡早中期[7]。当FSH水平高于阈值时，直径为2～5 mm的卵泡就会被募集，有限的FSH阈值窗仅允许一个卵泡排卵。GnRH-a降调节后，外源性添加的Gn使FSH持续高于阈值水平，延长了FSH阈值窗的期限，从而促使多个卵泡发育，提高了卵泡发育的同步性。

二、GnRH-a降调节的不足

GnRH-a应用于ART中的不足之处主要有以下几点：(1)垂体-卵巢轴过度抑制。GnRH-a对垂体-卵巢轴的抑制作用呈时间和剂量依赖性[8]，Zheng等[9]提出垂体降调节的标准为血清雌二醇(E2)浓度30～55 pg/ml(109.8～201.3 pmol/L)，内膜厚度<6 mm，双侧卵巢未见卵泡发育。当E2浓度低于30 pg/ml(109.8 pmol/L)时提示过度抑制。许多研究表明垂体-卵巢轴过度抑制易导致卵巢对Gn的敏感性下降，卵巢反应低下，卵泡发育不均，卵母细胞质量下降，子宫内膜发育与同步性欠佳，Gn用量增加，时间延长，降低妊娠率，增加早期流产率。(2)溶黄体作用。黄体期必须有合适的雌孕激素作用才能使胚胎成功着床并维持妊娠，GnRH-a降调节后，LH分泌受到抑制，且不能在取卵后及时恢复，导致黄体功能不全，需给予有效的黄体支持。(3)增加卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)风险。在卵巢功能正常的妇女中，增加Gn的启动剂量和延长Gn的使用时间易使部分患者产生高反应；而在多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者中，由于使用GnRH-a降调节后垂体抑制较深，大量的小窦卵泡积聚在卵泡池，且PCOS患者对Gn反应的阈值窗较窄，低剂量的Gn难以诱导卵泡发育，较大剂量的Gn则易导致过多卵泡产生，诱发OHSS。研究认为PCOS患者选择拮抗剂方案[10]、微刺激方案[11]可以减少OHSS的发生。(4)囊肿形成。据文献报道，GnRH-a降调节过程中囊肿形成的发生率在5.5%～53%不等[12]，主要是因为GnRH-a的“flare up”作用诱发了卵泡簇中优势卵泡的提前发育，但是短暂升高的Gn并不足以维持它的进一步成熟，故导致囊肿形成。部分卵巢储备低下的妇女在降调过程中也易产生囊肿，可能由于黄体中期抑制素B水平的下降导致FSH上升，使卵泡提前募集和主导化[13]。有研究发现降调过程中囊肿的形成会损害卵母细胞质量，即使囊肿穿刺后也不能改善IVF结局[12]。(5)患者经济负担重。GnRH-a降调节方案较其他COH方案Gn用量更多，时间更长，患者花费更高。陈潇等[[14]比较了长方案和拮抗剂方案的经济学效益，结果显示长方案组每周期总费用高于拮抗剂方案组，分别为(24 370.46±4 984.78)元和(21 145.64±5 947.67)元，不过长方案组每获得一枚卵母细胞、一枚优良胚胎和一例临床妊娠的成本-效果比均低于拮抗剂组。Polinder等[15]比较了随机分组后12个月内温和刺激方案和长方案的总花费，结果也提示长方案组的花费更高。

三、GnRH-a降调节的不适用人群

GnRH-a降调节方案作为一种经典的促排卵方案，适用于大部分患者，只有在极少数人群中GnRH-a降调节方案并非最佳选择。

1.低反应、低储备患者：低反应包括医源性低反应，多为卵巢手术后所致。不少研究认为卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术降低了卵巢的反应性，主要是因为手术过度切除了卵巢的正常组织，破坏了卵巢的血运，以及引发了炎症反应和自身免疫反应[16-18]。Bongioanni等[19]发现卵巢子宫内膜异位囊肿术后的患者窦卵泡数量减少，Gn用量增加。

对于卵巢低反应或低储备患者，GnRH-a降调节方案是否最佳，不同的研究有不同的结论。Stimpfel等[20]比较分析了53个GnRH-a周期、142个拮抗剂周期和36个自然周期，发现GnRH-a方案的获卵数、可利用胚胎数和活产率显著高于其余两种方案。Xu等[21]的研究提示，低剂量的GnRH-a长方案相对于短方案而言有更高的优胚率，对于高龄妇女尤其是35～38岁的女性是一个较好的选择。然而，GnRH-a降调节方案存在过度抑制的风险，低反应或低储备的患者降调节后有可能不仅没有募集到更多的卵泡，反而影响卵泡的发育。Kdous等[22]的研究纳入了65位患者共92个卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)周期，其中长方案48个周期，短方案44个周期，研究发现短方案的获卵数、胚胎数显著高于GnRH-a长方案，适合于低反应患者。Check等[23]发现对于40～44岁的卵巢低储备患者，拮抗剂方案比GnRH-a长方案更为适合。事实上，大部分研究对于卵巢低反应或低储备的患者使用不同方案的妊娠结局并无统计学差异，但是考虑到低反应、低储备患者的风险效益比和经济效益比，拮抗剂方案、微刺激方案、自然周期方案或者低剂量GnRH-a方案也许更为适合。

2.低促性腺激素性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者：HH是指GnRH分泌不足或GnRH受体突变使Gn水平低下，下丘脑-垂体-卵巢轴的相应功能受抑制，表现为FSH、LH处于低水平，无优势卵泡发育及闭经[24]。由于下丘脑或垂体功能受损，患者内源性Gn水平低下，无法达到卵泡发育的阈值，卵泡不能成熟和排卵，从而导致不孕。目前治疗HH所致的不孕对策为外源性添加FSH和LH或直接添加HMG进行卵巢刺激。Pandurangi等[25]回顾性分析了因HH行ART治疗的7名患者，所有HH患者在进行卵巢刺激前用口服避孕药预处理3个月，随后每天注射人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotrophins，HMG)150IU，同时根据患者的年龄和抗苗勒管激素(Anti-MÜllerlian Hormone，AMH)水平注射150～225 IU的尿源性卵泡刺激素(uFSH)，研究发现尽管卵巢刺激时间延长，但妊娠率并未受到影响。国内有研究用小剂量HCG联合HMG对4例HH患者进行卵巢刺激，诱导排卵成功率和累积妊娠率均为100%[26]。以上研究提示对HH患者外源性添加Gn能取得较好的妊娠结局。

四、结语

GnRH-a降调节方案作为COH的标准方案，适用于大部分人群。事实上，对于何种患者不适用于GnRH-a降调节方案并没有一个明确的定论，所谓“不适用”只是相对的。应根据患者的卵巢反应选择个体化卵巢刺激方案。Oliveira等[27]提出卵巢反应预测指数ORPI=AMH(ng/ml)×AFC/年龄，ORPI<0.2为低反应，0.2～0.9为正常反应，≥0.9为高反应。当ORPI<0.2，推荐使用拮抗剂方案、短效或长效GnRH-a降调节方案以及微刺激方案；当0.2≤ORPI<0.5，推荐拮抗剂方案、短效或长效GnRHa降调节方案；当0.5≤ORPI<0.9，建议使用拮抗剂方案或长效GnRH-a降调节方案；当ORPI≥0.9，建议拮抗剂方案。总之，无论使用何种方案，最终能让患者获得良好妊娠结局的便是最佳方案。

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[编辑：谷炤]

Deficiency and applicability of GnRH agonist down-regulation protocol

ZHU Jie-ru，OU Jian-ping*

CenterforReproductiveMedicine，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630

Pretreatment with GnRH agonist (GnRH-a) in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation (COH) for pituitary down-regulation has been used more than 30 years. GnRH-a is widely used in different responders because it can prevent premature LH surge and improve synchronization of follicular development. However，there are some deficiencies in GnRH-a down-regulation protocol，such as pituitary-ovarian axis excessive inhibition. So it is not the best protocol for poor ovarian responders and the women with diminished ovarian reserve. Owing to low gonadotrophin level and dysfunction of hypothalamic-pituitary-ovarian axis，GnRH-a down-regulation protocol is not suitable for hypogonadotropic hypogonadism (HH) patients either. This review mainly discusses the deficiency and applicability of GnRH-a down-regulation protocol.

Pituitary down-regulation；GnRH agonist；Controlled ovarian hyperstimulation；Assisted reproductive technology

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.006

2016-06-26；

2016-07-26

朱洁茹，女，广东人，硕士，生殖医学专业.(*