甲钴胺口服固体速释剂型生物等效性豁免综述

摘 要：目的：按照WHO的技术文件要求对甲钴胺作为唯一活性成分的口服固体速释剂型生物等效性的豁免进行评估。方法：根据WHO技术报告系列937号2006年附录7[1]中的要求，对各项要求进行评估。结果：甲钴胺属于生物药剂学（BCS）Ⅰ或Ⅲ类；自研品和对照药品皆具有非常快速的溶出性质；自研产品主要辅料为对照药品采用和被多个含有相同活性药物成分的其他多来源药品采用，是该类剂型的典型辅料用量；不属于治疗指数狭窄的药物，根据活性药物成分的治疗指数和临床适应症作出错误的豁免生物等效研究決定的风险较低。结论：法规允许范围内对于新申报的甲钴胺口服固体速释剂型和批准后的药物变更生物等效性的豁免是可以被推荐的。

关键词：甲钴胺；生物等效性豁免；治疗指数

本文对甲钴胺的生物等效性豁免的论述是基于国内外的文献及一些试验数据得出的，这种对豁免决定推荐或建议依据的是WHO的指导方针，并参照了InternationalPharmaceuticalFederation（FIP）的网站上检索到的其他API的专著。这种方法适用于新申报的甲钴胺口服固体速释剂型和批准后的药物变更的产品，立足于体外的生物等效性评价的风险而不是体内的研究结果，是基于生物药剂学和临床适应症的评估。其针对的是甲钴胺作为唯一活性成分的产品，不包括复方品种。简而言之，目的是评估所有相关的可获得的文献数据来判断批准豁免与活性成分相关联的风险，基于这些考虑是否豁免的推荐是可以确定的。

1 甲钴胺的BCS分类

分别从绝对生物利用度、cLogP值及溶解性的试验数据上推测甲钴胺的渗透性和溶解性，从而判断其BCS分类。

经过3次重复的实验测定，甲钴胺在pH1～8的水性介质中的溶解度在3.6～188.7mg/ml的范围内，在水中的溶解度为9.5mg/mL。甲钴胺剂量值为0.5mg，最低溶解度介质条件下“剂量/溶解度”的值为0.139，显然小于250mL；甲钴胺片的IF文件指导概要[2]中公布其在水中的溶解度为12.5mg/mL，与自测数值接近。根据高溶解性的定义[1]：口服固体制剂的最高剂量规格能在250ml或少于250ml的水溶性介质（pH在1.2-6.8范围）中溶解时，这些活性药物成分被认为具有高溶解性。经过以上综合判断甲钴胺属于高溶解性的药物。

参考弥可保片[2]剂和注射液[3]的IF文件指导概要中“Ⅶ.薬物動態に関する項目”项下临床试验中的血药浓度中AUC数值。可推断绝对生物利用度均小于90%，且没有相关报道和文献说明甲钴胺在胃肠道内不稳定，检索cLogP值为-3.52。经以上综合判断甲钴胺属于低渗透性药物的概率较高，所以甲钴胺属于BCSⅢ类的可能性比较大。

2 针对甲钴胺片的情况分析

根据文献[1]9.2节中提到的基于BCS豁免生物等效研究应考虑的因素对甲钴胺的情况进行分析。

自研药品和对照药品在pH值1.2、4.5和6.8的介质中15min内原料的溶出量皆达到85%以上，具有非常快速溶出的性质。自研产品主要辅料为对照药品采用和被多个含有相同活性药物成分的其他多来源药品采用，且这些药品在日本获得了上市授权，辅料的含量是该类剂型的典型用量。

对于某些药品与剂型而言，体内等效性的文件是必需的[1]。而甲钴胺片皆不属于技术文件中所提及的情况，即不属于特别指出的需要进行体内等效性研究的情况。甲钴胺片的临床适应症为周围神经病，经文献检索发现其吸收程度较低，无特殊吸收机制，是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。吸收部位是小肠下部，治疗指数相对较大。

另外张宁、平其能[4]等，高杨等[5]提出风险评估包括对药物适应症和治疗指数的评估。甲钴胺的口服半数致死量[2]LD50>1000（小鼠）、>500（大鼠）；静注LD50>666（小鼠）、>333（大鼠）、>60（兔子）、>200（犬），具体的半数有效量未见报道，在大鼠药效实验中，治疗神经病变的有效剂量为500?g/kg腹腔注射，按照此剂量折算的治疗指数为666，可见治疗指数不是限制问题。不良反应率和生殖毒性概率很低[6]。整体看来，甲钴胺的安全性较好。

3 结果

综合以上对甲钴胺的分析，基本可得出下表中的结果。所以，综合判断自研甲钴胺片进行生物等效性豁免的风险较低。

4 结语

仿制药生物等效性豁免的申请，需根据申报国家的法规进行区分斟酌，因为在我国的法规范围内仅对上市品种的变更及小规格制剂的生物等效豁免有所规定和说明，对于多来源药品的申报并未有所规定。所以虽然基于BCS分类的生物等效性豁免的概念已经陆续被WHO、EMA和FDA等监管机构所接受，且足以见得采用这种方式在保证药品质量的同时不仅可以节省研发成本和时间，更能使得患者很快的获得药品，但是目前中国还未有相关规定出台。但就现在国内药品的研发形势来看，相信监管机构和药企会很快的深入理解这一科学理念并尽快实施。

参考文献

[1]WHO技术报告系列，937号，2006年，附录7多来源（仿制）药品：建立可互换性注册要求的指导原则.

[2]弥可保片IF文件指导概要.

[3]弥可保注射液IF文件指导概要.

[4]张宁，平其能等.WHO关于口服仿制药生物等效豁免相关政策的介绍[J].中国药事，2009，23：187-197.

[5]高杨，耿立东等.FDA，WHO和EMA关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免指导原则的比较[J].新药申报与审评技术，2012，21：2861-2869.

[6]甲钴胺片中文说明书.

作者简介

程英（1987-）女，汉，河北衡水人，学士，助理工程师，研究方向：药物制剂。