针灸调控下丘脑-垂体-肾上腺轴抗抑郁的机理分析

肖夏,魏京金,李维靖,曾晓春,沈晓炜,冷金成,周奇志(成都中医药大学针灸推拿学院,成都 610075)



针灸调控下丘脑-垂体-肾上腺轴抗抑郁的机理分析

肖夏,魏京金,李维靖,曾晓春,沈晓炜,冷金成,周奇志
(成都中医药大学针灸推拿学院,成都 610075)

【摘要】研究发现抑郁症与下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA)轴功能亢进密切相关,具体表现为HPA轴相关激素CRH、ACTH及CORT含量的增加。针灸可良性下调HPA轴水平而达到显著抗抑郁效果。然而目前尚未见针刺抗抑郁的HPA轴机理分析,故拟从抑郁症与HPA轴的关系和针刺调控HPA轴抗抑郁的临床、动物实验机理研究这两方面分析,为临床上针灸治疗抑郁症提供更有力的科学依据和进一步深入研究的思路。

【关键词】针刺;HPA轴;抑郁症;综述文献

抑郁障碍(depression disorder),又称抑郁症,它是一种以持久的情绪低落、活动能力减退、思维与认知功能迟缓为主要特征的常见情绪障碍综合征,患者心境的低落程度与其处境不相称[1-4]。其严重影响人类身心健康,具有高发病、高复发、高自杀率、高致残率和社会负担重等特点[5-8]。研究发现,抑郁症的危害较大,其可增加患者其他相关疾病的发生率，如导致患者免疫功能下降,诱发疱疹、焦虑、高血压、高脂血症、肾脏疾病、恶质病等[9-11]。故对抑郁症的有效治疗,已成为该领域学者研究的热点。抑郁症的发病机制较复杂,其主要与神经内分泌异常有关,尤以下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)轴功能亢进最为重要[12];针灸通过调节HPA轴治疗抑郁症的研究较多,然而针刺干预HPA轴抗抑郁的机理分析,目前尚未见报道。故本文通过查阅PubMed、万方、维普、CNKI等数据库近10年的文献和资料,将抑郁症与HPA轴关系及针刺干预HPA轴抗抑郁的临床和实验的进行分析。

1　抑郁症与HPA轴异常

HPA轴是对应激调节的重要系统,其生理机制如下。下丘脑室旁核神经元分泌出促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH); CRH刺激神经垂体释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH);ACTH通过体循环到达肾上腺,促进肾上腺皮质释放糖皮质激素(glucocorticoid,GC)和皮质醇(corticosterone, CORT,动物为皮质酮);而GC负反馈作用于垂体和肾上腺的受体,能减少ACTH的释放而使HPA功能正常[13-14]。

但研究表明[15-16],长期的应激使HPA轴持续亢进,下丘脑CRH分泌过多,过量CRH则致垂体ACTH分泌增多,最终造成GC分泌过多,过量的GC不能有效抑制HPA轴的活性,使其形成恶性循环而引发抑郁症。有研究显示[17-19],抑郁症患者的HPA轴功能改变,即下丘脑和血浆中CRH水平升高,ACTH分泌增强,CORT含量增多,并昼夜分泌的节律紊乱。如CRH参与应激行为的调节,并与抑郁和焦虑有关[20];重复给予ACTH治疗,则可减弱三环类抗抑郁药的疗效[21];将外源性CORT注入啮齿类动物,则发现其可诱发抑郁样行为[22]。有研究发现,过度激活的HPA轴可导致抑郁症的发生,这与高水平的CORT和CRH1型受体表达增多有关[23-24]。进一步研究报道,HPA轴功能失调与重度抑郁症关系极为密切,故抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,其机制是以改变HPA轴功能为主[25-26]。瑜伽锻炼之所以可以缓解抑郁症状,关键在于其可下调升高的CORT水平,而与瑜伽锻炼相比,抗抑郁药物更能下调HPA轴功能,从而发挥更好的抗抑郁作用[27]。

综上,抑郁症与HPA轴功能失调有关,主要表现为CRH、ACTH和C0RT含量增高,故较多的研究均从调整HPA轴功能紊乱方面来治疗抑郁症。

2　临床研究

有研究者将60例抑郁患者随机分为针刺组和药物治疗对照组,每组30例,选取内关、太冲、三阴交等穴针刺,行平补平泻,留针30 min,每日1次,治疗4星期;并对照西药治疗,即口服帕氟西汀。结果显示两法抗抑郁的效果相似,均可良性调整HPA轴,下调血浆ACTH和CORT浓度;但针刺的不良反应仅为个别头痛,药物治疗则出现恶心、呕吐等胃肠道症状及头痛。这表明针刺能抑制HPA轴的亢进而具抗抑郁作用,不仅效应与药物相当,而且副反应甚小[28]。另有研究显示,调神疏肝针刺和口服西药帕氟西汀治疗抑郁症患者,结果二者都可下调血浆中增高的CORT和ACTH含量,但针刺使患者的焦虑/躯体化数值比药物治疗降低更明显[29]。提示特殊针法,即调神疏肝针法也可恢复HPA轴的功能,进而可治疗抑郁,且效果更好。

由上,针刺在效应方面,效果与药物相当,但副反应更小;在外周HPA轴调节上,可以良性调节CORT和ACTH的异常,发挥更好的抗抑郁效果。

3　动物实验

3.1对动物外周HPA轴的影响

HPA轴具调节应激、食欲及睡眠功能,且抑郁大鼠存在HPA轴功能异常,在外周则体现为血浆中CRH、ACTH、CORT的异常。有研究者运用放射免疫分析法,测得抑郁模型鼠血清CORT、ACTH含量升高,针刺百会、右侧太冲穴后,失调的CORT、ACTH得以恢复,调整了HPA轴功能,进而使大鼠的抑郁症状得到缓解[30]。也有研究报道了获得性无助抑郁大鼠表现出HPA轴功能亢进,血清CORT及ACTH水平增高,大鼠强迫游泳挣扎时间显著下降,电针百会后,HPA轴功能得到拮抗,且大鼠挣扎时间升高[31]。另有研究表明,采取慢性轻度不可预见性应激刺激结合孤养的方法,造成抑郁大鼠模型,并运用电针百会、百会埋线两种治疗手段,观察大鼠HPA轴的变化,结果研究者发现大鼠血清中CRH、ACTH含量得到下调,但电针下调CORT的效果比埋线显著,说明电针抗抑郁的效果优于埋线,关键在于其可以更好地调控HPA轴[32]。最新研究也表明,模型大鼠HPA轴处于高活性状态,针刺百会、神门、太冲后,抑郁大鼠活动增多,ACTH、C0RT水平降低,抑郁症状显著改善,说明针灸可使HPA轴外周活性受到抑制,从而发挥抗抑郁效应[33]。

3.2对动物中枢HPA轴的影响

由于CRH由下丘脑室旁核小细胞神经元分泌,故HPA轴发挥生物效应的部位始于下丘脑,且CRH可刺激垂体ACTH的释放,进而影响肾上腺CORT的分泌,所以中枢CRH对HPA轴的功能至关重要,从而与抑郁症也很是紧密。研究表明,抑郁模型大鼠下丘脑的CRH比正常大鼠高,但电针百会、印堂后可恢复其正常水平,大鼠抑郁症状得到显著改善,说明针灸抗抑郁与下调中枢HPA轴的亢进有关[34]。有研究者运用手针、电针不同手法治疗抑郁大鼠,选取百会、印堂、内关穴为主穴,结果两法均能有效缓解大鼠的抑郁症状,其主要原因在于下调了大鼠异常的下丘脑内CRHmRNA的含量,同时降低血清CORT和ACTH的表达,从而调控了HPA轴各环节[35]。

综上,抑郁大鼠的HPA轴呈亢进激活状态,针刺可干预中枢和外周HPA的各环节,包括对CRH、ACTH、CORT的下调,进而有很好的抗抑郁作用。

4　结语

抑郁症是一个重要的公共卫生问题,抑郁患者付出了严重的感情、社会代价和巨大的经济代价。故应对抑郁症的发病机理和临床疗效进行深入研究。目前医学界普遍认同抑郁症的发生与HPA轴的功能过度激活有关,针刺可以有效调控HPA轴,即对CRH、ACTH、CORT异常水平的良性调节,进而可以发挥抗抑郁的功效。针灸在动物机理方面的研究为临床研究提供了思路和参考。

然而在临床研究方面,尚有一些不足,如针刺干预HPA轴抗抑郁的临床研究较少,且机理探讨尚未很清楚。由于HPA轴起始于下丘脑,下丘脑为HPA轴的中心环节,所以临床研究常无法观察HPA轴的关键信息分子如CRH及其受体在中枢下丘脑、垂体的变化;目前尚未见借助影像学技术,如运用CT、MRI等观察针灸对抑郁患者中枢下丘脑的影响,以及影像数据与HPA轴平行关系的研究;临床虽涉及到随机对照研究,但样本较小,无RCT等研究。在动物机理研究方面,也存在相应缺点,虽机理研究较多,但动物抑郁模型尚不能和患者完全相同,且动物与人类的发病原因和机理尚有偏差;机理研究虽多,尚欠深入,如针刺是通过正向调节还是负反馈途径实现对HPA轴上激素的调节,还有待于深入研究。

故基于临床研究,我们在今后研究工作中应不断思考针灸治疗抑郁存在的盲点,多采用循证医学等手段,在加强临床疗效研究的同时,还要扩展临床机理方面的研究,即不仅运用MRI、CT等影像技术观察针刺对抑郁症患者中枢下丘脑CRH和垂体ACTH的调节情况,还可采用ELISA等方法观察患者外周血浆HPA轴的相关指标,从而明了抑郁症与HPA轴的关系。在动物机制研究方面,可通过下丘脑CRH或肾上腺CORT基因敲除或拮抗技术,从而反证针刺是正向调节还是负反馈调节HPA轴而发挥抗抑郁效应。

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【中图分类号】R2-03

【文献标志码】A

DOI:10.13460/j.issn.1005-0957.2016.06.0758

文章编号:1005-0957(2016)06-0758-03

收稿日期2015-12-20

基金项目:国家自然科学基金项目(81173322)

作者简介:肖夏(1990-),女,2013级硕士生,Email:1125582561@qq.com

通信作者:周奇志(1963-),女,研究员,博士,Email:zqzj2000@sohu. com

Mechanism Analysis of the Antidepressant Effect of Acupuncture by Regulating the HPA AxisXIAO Xia,WEI Jing-jin,LI Wei-jing,CENG Xiao-chun,SHEN Xiao-wei,LENG Jin-cheng,ZHOU Qi-zhi.

Chengdu University of Traditional Chinese Medicine School of Acupuncture and Massotherapy,Chengdu 610075,China

[Abstract]Studies have found that depression is closely related to the hyperactivity of the hypothalamo–pituitary–adrenal(HPA) axis,which is manifested in increases in HPA axis-related hormones CRH,ACTH and CORT contents.Traditional Chinese medical acupuncture can down-regulate HPA axis levels to produce a marked antidepressant effect.However,at present there is no HPA axis mechanism analysis of the antidepressant effect of acupuncture.From two aspects:the relationship between depression and HPAaxis, and clinical and animal mechanism studies of the antidepressant effect of acupuncture by regulating the HPA axis,an analysis has been made to provide a more powerful scientific basis and the idea of further in-depth study for clinical acupuncture treatment of depression.

[Key words]Acupuncture;HPAaxis;Depression;Literature review