奥沙利铂神经毒性反应的防治及护理进展

申　思, 吕春梅, 冯海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 门诊化疗科, 黑龙江 哈尔滨, 150081)



综述

奥沙利铂神经毒性反应的防治及护理进展

申思, 吕春梅, 冯海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 门诊化疗科, 黑龙江 哈尔滨, 150081)

奥沙利铂; 神经毒性; 防治; 护理

奥沙利铂作为第3代铂类抗肿瘤药物，有着抗瘤谱广、副作用小等优点，已成为治疗消化道肿瘤的首选药物之一。奥沙利铂主要的不良反应是神经毒性，有报道[1]称，92%患者在使用奥沙利铂后会出现外周神经毒性，不但增加患者的痛苦，还严重影响患者的生活质量，甚至可导致治疗终止，因此防治奥沙利铂的神经毒性尤为重要，现就目前临床上有关奥沙利铂致神经毒性的防治及护理进展综述如下。

1　奥沙利铂的神经毒性

奥沙利铂最常见的神经毒性反应是剂量限制性毒性，包括急性神经系统毒性和慢性神经系统毒性。① 急性神经系统毒性：通常发生在用药过程中或用药后1～2 d，具有自限性，通常可在数小时或数天内缓解[2]，以快速发生的冷刺激诱发的远端肢体感觉麻木或异常为主要特征，85%～95%的患者在使用后可发生短暂的急性神经毒性[3]。② 慢性神经系统毒性：表现为肢体麻木感觉异常持续存在于相邻治疗周期间，随药物累积剂量的增多感觉异常持续时间越长。奥沙利铂诱发的神经毒性在治疗停止后易恢复，有报道[4]称42%的患者在停药后6～8个月时完全消失。也有文献[5]报道，奥沙利铂可出现少见的中枢神经系统毒性，表现为低头曲颈触电样征、本体感觉缺失、泌尿系潴留。

2　奥沙利铂所致神经毒性机制

目前奥沙利铂所致神经毒性的发生机制尚不明确，现有的可能机制归纳起来主要有两方面，一方面认为是铂本身蓄积造成的，另一方面则认为是由其主要代谢产物草酸盐引起的[6]。Adelsberger等[7]研究表明，急性毒性的产生可能与一过性的钙依赖的钠通道功能失调有关，近期数据显示奥沙利铂可能作用于电压门控钠离子(Na+)通道的特殊亚型，从而增加感觉神经元的兴奋性。类似于其他铂类药物，慢性神经毒性的机制，其靶点后根神经节，可能是奥沙利铂抑制了感觉神经元包体核仁核糖体核糖核酸的合成，从而抑制蛋白质合成，造成感觉神经元细胞发生异常形态变化和相应功能损伤[8]。

3　奥沙利铂所致神经毒性的防治

3.1西医药物防治

3.1.1钙镁合剂：奥沙利铂的代谢物草酸盐可与钙镁合剂螯合，增加胞外钙离子浓度影响细胞膜超极化，促使离子通道关闭，可减少神经毒性[9]。周礼鲲等[10]的meta分析显示，钙镁合剂较安慰剂在预防奥沙利铂所致神经毒性上差异有统计学意义。钙镁合剂能有效预防奥沙利铂所致神经毒性，与谷胱甘肽联用可能增加疗效。

3.1.2钠离子通道阻滞剂：奥沙利铂诱发的急性神经病变与瞬间Na+通道改变有关，多项研究已证实钠离子通道阻滞剂可减轻其毒性作用。卡马西平主要应用于癫痫的治疗，但在草酸铂神经毒性机制的临床前期研究中发现，卡马西平能够改善草酸铂导致的周围感觉神经病变[11]。

3.1.3还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽在预防周围神经毒性方面有一定意义。苑珩珩等[12]将106例结肠癌患者随机分为2组，实验组在奥沙利铂化疗前后应用还原型谷胱甘肽，对照组不用，经8周期观察分析发现实验组急性神经毒性总发生率为88.8%，对照组为90.3%，2组差异无统计学意义，而实验组慢性神经毒性总发生率为88.9%，显著低于对照组的100%(P<0.05)，说明在奥沙利铂化疗前后给予还原型谷胱甘肽可以降低慢性神经毒性的发生率和程度，但对急性神经毒性无影响。

3.1.4神经节苷脂：神经节苷脂是含唾液酸的一类鞘糖脂总称，对神经系统的发育和再生有重大促进作用[13]。近年研究[14-17]显示，由于具有高效的神经保护和修复作用，神经节苷脂对化疗药物导致的周围神经毒性有一定预防和治疗作用。王南瑶等[17]指出，神经节苷脂对奥沙利铂致末梢神经毒性有预防作用，与钙镁合剂作用相似。

3.1.5甲钴胺：甲钴胺作为维生素B12的衍生物，外源性用药可进入神经细胞，提高蛋氨酸合成酶的活性，促进髓鞘的形成，从而有效改善周围神经病变的症状，加快神经传导速度，有效预防奥沙利铂相关神经毒性的发生[18]。

3.2中医防治

奥沙利铂所致的周围神经病变属于中医认为的“血痹”范畴。目前中医临床治疗奥沙利铂引起的周围神经毒性主要以益气活血、活血化瘀、温经通络、补肾益气、柔肝熄风及调和营卫等为根本大法[19]。近年来，国内许多学者应用内服黄芪桂枝五物汤[20]、当归四逆汤[21-22]、补阳还五汤[23-24]等多种中医经典方剂防治奥沙利铂的神经毒性，均取得良好效果。中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，突破了中药传统的给药方式，是中药现代化的重要产物，相比他中药剂型，有疗效确切、作用迅速、生物利用度高等特点。临床研究显示，参麦注射液[25-26]、参附注射液[27]、黄芪注射液[28-29]等能有效防治奥沙利铂的神经毒性。金瑛等[30]应用中药熏蒸联合十二经脉拍打操对奥沙利铂周围神经毒性进行干预并观察效果，结果干预组在第2、3、4周期后神经毒性发生率分别为37.5%、57.5%、74.4%，低于对照组的65.0%、84.2%、94.7%，说明随着干预时间的增加，预防治疗奥沙利铂周围神经毒性的效果越强。史丽民等[31]认为云南白药能活血化瘀，可疏通经络、消炎去肿、镇痛，在穿刺成功后、输入奥沙利铂前5 min，将云南白药喷洒在10 cm×15 cm的4层纱布垫上，敷在观察组患者穿刺点上方5 cm处，对照组则给予33%的硫酸镁湿敷，均保持湿润，至奥沙利铂输注完毕30 min取下，48 h后，观察组感觉异常、感觉迟钝(遇冷)、麻木、畏寒敏感、怕触痛等症状均显著轻于对照组(P<0.05)。梁飞红[32]则运用中医综合疗法结合中医内服、中药静脉滴注、中药泡洗及温针灸治疗法，有效降低了神经毒性的发生率。

4　奥沙利铂神经毒性反应的护理

4.1健康教育

在患者首次应用奥沙利铂前，护士应给予详尽的健康指导，包括用药目的、给药途径、给药方法、主要毒副作用及自我防护方法等。如用药过程中最重要的是避凉，用药期间应佩戴手套，避免接触金属物品及床栏，以免冷刺激诱发肢端麻木和喉痉挛，洗漱应使用温开水，水果加温后再食用。建议患者夏天尽量不吹电扇、空调，冬季注意保暖，尤其是手脚，可穿戴厚袜子、手套。同时给予患者心理护理，减轻其焦虑、恐惧，增强战胜疾病的信心。金瑛等[33]建立微信群，采用微信一对一教育和群聊2种方式向患者及家属普及奥沙利铂周围神经毒性相关知识及健康保健知识，定期指导患者正确的康复锻炼方法，并监督患者护理效果，成效显著，值得临床推广。

4.2药物配置

输液过程中要注意配伍禁忌，奥沙利铂不能与碱性药物或介质、氯化物、碱性制剂等一起使用，也不能使用含铝的静脉注射器具[34]。因此，配置奥沙利铂必须使用5%葡萄糖注射液，且需在输注前后用5%葡萄糖注射液冲管。邱澜等[35]研究发现，伴有糖尿病的肿瘤患者可选择5%葡萄糖注射液加胰岛素和5%果糖注射液2种方式配置奥沙利铂，但不宜与木糖醇注射液配伍使用[3]。

4.3输液途径

选择合适的输液途径，不仅可以减轻患者痛苦，还可增加舒适度，有利于患者顺利完成治疗。周欣华等[36]研究表明，静脉输注奥沙利铂应首选PICC，其次是CVC，避免使用外周静脉，可明显减轻药物对周围血管、神经的损伤，减少药物的局部不良反应。同时中心大静脉对冷的液体还有加温作用，可避免对外周神经末梢冷的刺激[37]。丁彩艳等[38]对奥沙利铂致外周神经毒性的症状特性及变化趋势进行纵向研究，结果显示使用奥沙利铂期间感觉神经损伤率高于运动神经，且程度较重，随着剂量的累积，外周神经毒性症状越来越严重。医护人员应鼓励患者使用中心静脉导管给药，从而有效避免化疗前期肢体感觉异常，延缓外周神经毒性症状的加重。若必须经外周静脉输注奥沙利铂，应选择弹性好、粗直、便于穿刺和观察的上肢静脉，尽量避免使用下肢静脉。建议使用静脉留置针代替钢针进行穿刺，可有效降低药物外渗的风险。张雪娇等[39]在输入奥沙利铂后采用对侧手臂重新穿刺输入其他组液体的双静脉通路法，相较单静脉通路，可减轻奥沙利铂的神经毒性反应，但由于此方法样本较少，临床效果有待进一步验证。蔡飞霞[40]和陈艳红等[41]分别在化疗中及出现神经毒性反应后应用康惠尔水胶体透明贴和超薄水胶体敷料(安普贴)，在穿刺点上方及毒性反应区域贴敷，有效预防和减轻了奥沙利铂所致外周神经毒性。

4.4输液速度

通常250～500 mL溶液输注2～6 h，静点前15 min宜慢，滴速在30滴/min，随后控制在50～60滴/min。临床调查[42]证明，静脉输注奥沙利铂的时间与奥沙利铂所引发的神经毒性的强度成反比。奥沙利铂引起的速发型感觉异常与注射过程中药物的血浆峰值相关[43]，药物代谢动力学显示130 mg/m2连续输注2 h其血浆药物浓度达峰值[44]。吴朝晖等[45]观察了奥沙利铂不同输注速度下外周神经毒性的发生情况，发现减慢输注速度，将输注时间延长至5～6 h来避免峰值，能有效降低奥沙利铂所致外周感觉神经毒性反应的发生率。

5　小　结

综上所述，奥沙利铂神经毒性反应的高发生率，在一定程度上限制了其使用剂量的增加，同时也加重了患者的痛苦，然而目前学术界对奥沙利铂所致神经毒性的发生机制尚不十分明确。虽然医护人员对此进行了不断探索，亦在临床试验中取得初步成效，但仍缺少确实的证据和大量临床研究支持某些药物或护理措施的有效性，故仍需临床医护人员进一步探索观察，不断总结经验。

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2015-12-20

R 473.73

A

1672-2353(2016)10-197-04

10.7619/jcmp.201610069