强克治疗幼年特发性关节炎48例对照观察*

西安市儿童医院风湿免疫科(西安710002)

李　丹　耿玲玲　冯　媛　李小青▲



·药物与临床·

强克治疗幼年特发性关节炎48例对照观察*

西安市儿童医院风湿免疫科(西安710002)

李丹耿玲玲冯媛李小青▲

目的：探讨注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(强克)治疗幼年特发性关节炎的疗效和安全性。方法：将48例幼年特发性关节炎患儿分为两组，观察组26例仅使用强克进行治疗，对照组22例给予口服非甾体类抗炎药+改善病情的抗风湿药，依照美国风湿病学会ACR Pedi 30、50 、70 、90分标准评估疗效；并且评估不良事件和安全性。结果：治疗后第12个月，对照组有63.4%的患者达到ACR Pedi 30分。61.0%的患者达到ACR Pedi 50分，44.3%的患者达到ACR Pedi 70分，30.2%的患者达到ACR Pedi 90分。观察组72.6%的患者达到ACR Pedi 30分，63.2%的患者达到ACR Pedi 50分，48.8%的患者达到ACR Pedi 70分，34.2%的患者达到ACR Pedi 90分。观察组发生不良反应4例，严重不良反应1例；无恶性肿瘤，无机会性感染，无脱髓鞘疾病，无红斑反应。结论：强克治疗幼年特发性关节炎疗效显著，优于传统药物治疗，不良反应发生率低，安全性好。

主题词关节炎，幼年型类风湿/药物疗法重组蛋白质类/治疗应用@抗体融合蛋白

幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童最常见的慢性风湿性疾病[1]。JIA常规治疗包括非甾体类抗炎药，糖皮质激素，改善病情的抗风湿病药物(Diseasemodifying antirheumatic drugs，DMARDs)[2]。虽然非生物DMARDs明显改善了JIA患者的生活质量，但其仅能部分抑制疾病的进展，且对部分患儿无效或疗效减退[3]，JIA患儿迫切需要新的治疗方法。随着对JIA发病机制中炎症因子作用的认知及分子遗传学和生物技术的进步，针对肿瘤坏死因子-α(TNF -α)的生物制剂面世。目前已有3种TNF -α受体拮抗剂获得欧洲药品局和美国FDA批准，依那西普(Etanercept)、英夫利昔(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)[4]。我院应用强克(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)治疗JIA，现将疗效和安全性分析报告如下。

资料与方法

1 一般资料选择幼年特发性关节炎患儿48例，根据治疗方案分为两组，其中观察组26例(女17例，男9例)，发病年龄2.7～10.9岁，平均7.1岁；治疗年龄3.8～14.1岁，平均12.6岁；病程1.0～3.7年，平均2.6年；对照组22例(女15例，男7例)，发病年龄2.6～13.2岁，平均5.7岁；治疗年龄3.3～16.0岁，平均13.6岁；病程1.6～3.0年，平均2.8年。两组患儿均获得监护人知情同意，并获医学伦理委员会批准。

2治疗方法观察组患儿皮下注射强克(国药准字S20110004)0.8mg/kg·d，每周1次，最大剂量不超过50mg。对照组患多关节型及少关节型给予口服甲氨蝶呤(10 ～ 15 mg/(m2·周)，同时合并使用NSAID(萘普生，10～15 mg/kg·d)，与附着点炎症相关的关节炎口服双氯芬酸钠(1～3mg/kg·d)+柳氮磺胺吡啶(50 mg/kg·d)。治疗后第1个月，第3个月，第6个月及每隔6个月定期收集数据和不良事件 (Adverse events，AEs)。

3观察指标疗效评估采用美国风湿病学会ACR Pedi 30、50、70 、90评分标准进行评估，安全性评估以不良事件发生率 (不耐受、严重感染包括机会性感染和结核病，恶性肿瘤)进行评估。

4统计学方法所有数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析，描述性评估有效性和安全性，采用Mann-Whitney U检验或卡方检验比较组间差异。以P<0.05为有显著性差异，P<0.01为有极显著性差异。

结　果

1两组临床特征比较治疗前观察组病程显著长于对照组(P<0.01)。所有患者中，最常见的JIA类型为类风湿因子(RF)阴性多关节型JIA(34.9%)和扩展型少关节型JIA(23.5%)。对照组持续型少关节型JIA患者显著多于观察组[18.5% vs 2.5%;P<0.01]，几乎所有的RF阳性多关节型JIA患者在观察组(P<0.01)。观察组7.7%患者伴有葡萄膜炎病史，对照组无患者伴有葡萄膜炎病史(P<0.01)。

2两组临床疗效比较观察组治疗有效率较高。相比于基线ACR Pedi评分，治疗12个月后，对照组63.4%的患者达到ACR Pedi评分30分，61.0%的患者达到50分，44.3%的患者达到70分，30.2%的患者达到90分。观察组72.6%的患者达到ACR Pedi 30分。63.2%的患者达到ACR Pedi 50分，48.8%的患者达到ACR Pedi 70分，34.2%的患者达到ACR Pedi 90分，两组患儿临床有效率存在极显著性差异(P<0.01)。

3安全性分析观察组发生不良反应4例，严重不良反应1例。无死亡病例，无恶性肿瘤，无机会性感染，无脱髓鞘疾病，无红斑狼疮样反应。

讨　论

幼年特发性关节炎是儿童常见的风湿性疾病，主要分型包括多关节炎型、 少关节炎型、 全身型等。调查显示：幼年特发性关节炎的发病率为 0.01%～0.02%；患儿临床表现多为超过 8 周的慢性关节炎。关于幼年特发性关节炎的发病机制目前仍不清楚。幼年特发性关节炎患儿体内 TNF-α、IL-2 等炎性因子呈高水平表达，提示炎症反应在该病发病中有着重要作用。甲氨蝶呤、糖皮质激素、非甾体抗炎药是临床上治疗幼年特发性关节炎常用的药物，但是采用甲氨蝶呤等起效时间较慢。大量研究证实：TNF-α是幼年特发性关节炎的主要致炎因子，与其他炎症因子一起介导患儿的关节炎症；同时参与病变部位关节骨质疏松或骨质吸收的过程。TNF-α拮抗剂可以缓解关节炎症、对抗骨质疏松而起到治疗作用。

本研究探讨强克治疗JIA的疗效及安全性。结果证实：强克治疗JIA疗效确切，患者临床症状和体征显著改善。治疗期间总体耐受性良好，未出现恶性肿瘤、机会性感染及肺结核[5，6]。此外，我们发现治疗初期对照组疾病活动度低于观察组，而随着治疗进行，疾病活动度出现反转。此种现象的原因可能是，两组治疗方案不同，强克疗效显著。

强克治疗12个月后，对照组63.4%的患者达到ACR Pedi评分30分，61.0%的患者达到ACRPedi 50分，44.3%的患者达到ACRPedi 70分，30.2%的患者达到ACRPedi 90分；观察组经相应治疗后，72.6%的患者达到ACR Pedi 30分。63.2%的患者达到ACR Pedi 50分，48.8%的患者达到ACR Pedi 70分，34.2%的患者达到ACR Pedi 90分。两组疗效存在组间差异，可见强克单药治疗效果优于传统药物。本研究仅有极少数患者因不良反应而中止治疗，且不良反应与其他研究报道相似[7]。观察组仅有1例患儿出现严重感染。值得注意的是，强克可增加患儿感染率[8]。

[1]殷蕾,周纬, 金燕棵,等.幼年特发性关节炎全身型早期诊断标准探讨[J].临床儿科杂志,2013,31(1): 10-13.

[2]谢宝钊,黄建林,王明霞,等.广东汉族类风湿关节炎患者肿瘤坏死因子α启动子区单核苷酸多态性与肿瘤坏死因子α拮抗剂疗效的关系[J].中国新药与临床杂志,2011,30(11):862-867.

[3]Otten MH，Anink J，Prince FH，etal. Trends in prescription of biological agents and outcomes of juvenile idiopathic arthritis : results of the Dutch national arthritis and biologics in children register[J]. Ann Rheum Dis，2015，74(7)：1379-1386.

[4]宋红梅.幼年特发性关节炎的诊断[J].临床儿科杂志,2011,29(1):18-21.

[5]李晓甦,柳汝明,王露婕,等.幼年特发性关节炎药物治疗循证指南的系统评价[J].中国循证医学杂志,2015, 2: 152-158.

[6]刘亚东,卢小伟,李汉湘,等.重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗非全身型幼年特发性关节炎的临床研究[J].现代药物与临床,2015，(9):1128-1132.

[7]陈瑞林,陶 怡,林泽英,等.阿达木单抗治疗类风湿关节炎的疗效和安全性[J].中国新药杂志,2011,20(2): 152-155.

[8]Beukelman T, Xie F, Chen L,etal. Rates of hospitalized bacterial infection associated with juvenile idiopathic arthritis and its treatment[J]. Arthritis & Rheumatism, 2012, 64(8): 2773-2780.

(收稿：2016-04-10)

Efficacy and safety of recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection as the first and second biologic agent in juvenile idiopathic arthritis

Department of Rheumatology , Xi’an Children’s Hospital( Xi’an710002)

Li DanGeng LinglingFeng Yuanet al

Objective: To evaluate the efficacy and safety of recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Methods: Baseline demographic and clinical characteristics and disease activity parameters were prospectively documented.Efficacy was determined using the American college of rheumatology ACR Pedi response criteria. Safety assessments were based on adverse event reports from the responsible physician. Results: ACR Pedi 30, 50, 70, and 90 scores were achieved in 63.4%, 61.0%, 44.3%, and 30.2% of biologics naive patients, respectively, at12 months of treatment, while ACR Pedi 30, 50, 70, and 90 scores were achieved in 72.6%, 63.2%, 48.8% and 34.2% of biologic-switcher patients, respectively. No malignancies were observed during adalimumab exposure. Conclusion: Recombinant human TNF receptor-Ig fusion protein for injection appears to be highly effective in children and adolescents with JIA who have been previously treated with biologic agents and in children and adolescents who switched biologic agents. The treatment is safe and its efficacy is similar to that of other biologic agents used to treat JIA. Few patients discontinued therapy due to intolerance or inefficacy.

Arthritis,juvenile rheumatoid/drug thrapyRecombinant proteins/therapeutic use@Ig fusion protein

R684.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2016.09.058

*西安市科技计划项目[SF1509(6)]