PTEN在神经系统损伤、心血管疾病发生发展中的作用研究进展

薛锐，夏中元，孟庆涛(武汉大学人民医院，武汉 430060)



·综述·

PTEN在神经系统损伤、心血管疾病发生发展中的作用研究进展

薛锐，夏中元，孟庆涛(武汉大学人民医院，武汉 430060)

摘要：第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(PTEN)是一种具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，可通过多种作用机制参与调控细胞的迁移、生长代谢、细胞周期等。PTEN与神经系统损伤密切相关，PTEN的下调可调控细胞的增殖和周期发生变化，在中枢神经系统损伤的修复过程中对神经的形成和再生起关键作用。PTEN可通过负性调控心血管系统多种信号通路和蛋白，参与各种原因所致心肌肥厚的病理过程；此外，PTEN在动脉粥样硬化等大血管疾病和缺血再灌注损伤的靶向治疗中也发挥着重要作用。

关键词：第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因；神经系统损伤；心肌肥厚；大血管疾病；心肌缺血再灌注损伤

第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因(PTEN)是迄今为止发现的第一个具有双磷酸酶活性的抑癌基因，与肿瘤的发生发展关系密切。PTEN在调控细胞结构、增殖、凋亡、能量代谢和迁移等过程中发挥重要的作用。近年来，有关PTEN在神经系统损伤、心血管疾病发生发展中的作用研究较多，现将相关研究进展情况综述如下。

1PTEN在神经系统损伤发生发展中的作用

当神经系统损伤后，大量神经细胞由于PTEN表达上调而出现凋亡和坏死。通过对神经前体细胞体外培养，发现PTEN的缺失可以明显减少氧化应激诱导所致的细胞凋亡。Shi等[1]发现，急性脑缺血后损伤区域PTEN表达增高，而PTEN缺失的大鼠在发生急性缺血性脑损伤后，梗死面积及细胞凋亡指数显著下降，可能与激活雷帕霉素靶蛋白信号通路有关。Li等[2]也发现，大鼠脑缺血缺氧后，PTEN脱磷酸化导致下游的Akt和FOXO3a失活，FOXO3a的核转位上调促凋亡蛋白Bim表达，从而引起细胞凋亡；反之，抑制PTEN可以激活Akt/FOXO3a/Bim信号通路，减少缺血缺氧所致脑损伤。此外，下调PTEN也可以通过调控Akt介导的凋亡信号调控激酶1和c-Jun氨基末端激酶1/2信号通路而起到神经保护作用[3]。除了通过调控上述信号通路发挥神经保护作用之外，蛋白与蛋白之间的相互作用也可作为神经保护的治疗靶点。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是介导细胞外兴奋性谷氨酸诱发神经元凋亡的关键因子，PTEN与NMDAR的NR1、NR2B亚基存在相互作用。下调PTEN可抑制大鼠海马神经元突触的NMDAR功能，减少NMDAR的表达，促使Akt磷酸化及神经元凋亡减少；海马神经元突触内NMDAR的激活可促使PTEN通过PDZ结构域与突触结构分子PSD-95作用，从而调控PTEN在突触后密集区的定位。PTEN在代谢性疾病导致神经系统损伤中也起到重要的作用。Singh等认为，下调PTEN可促进糖尿病神经轴突再生，改善大鼠糖尿病神经病变功能。此外，糖尿病鼠坐骨神经损伤加重，与背根神经节PTEN表达增加相关。这些证据均表明，PTEN下调在中枢神经系统损伤的修复过程中，对神经元的存活和轴突再生起关键作用。

2PTEN在心血管疾病发生发展中的作用

2.1心肌肥厚PTEN通过调控多种信号通路或蛋白，广泛参与细胞的生长和病理性肥大过程。①PI3K/Akt途径：文献报道，PTEN特异性敲除小鼠较正常小鼠心肌细胞显著增大、心肌收缩力急剧下降，这些变化与PTEN缺失激活PI3K/Akt信号通路，进而使下游GSK3β、p70S6K磷酸化水平升高相关。Planavila等[4]发现，阿托伐他汀干预治疗可通过阻滞氧化应激诱导的PTEN的失活，抑制Akt/GSK3β信号通路的激活，从而抑制压力超载诱导的心肌肥大。②MAPK途径：Oudit等[5]发现，PTEN敲除小鼠在压力负荷诱导下，激活了MAPK信号通路，抑制了心肌肥厚的发展。③肌动蛋白的调节：在血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)刺激诱导的小鼠心肌肥厚模型中，PTEN通过调控PIP2信号通路，显著降低ANGⅡ刺激所致的肌动蛋白增高，从而抑制了心肌肥厚的病理过程[6]。④Ca2+/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子3(Ca2+/CaN/NFAT3)途径：心脏在压力超载的情况下，引起Ca2+/CaN/NFAT3信号通路的持续激活，从而导致心肌肥大。研究发现，PTEN可以抑制ANGⅡ刺激所致的Ca2+/CaN/NFAT3信号通路的激活，负性调控心肌细胞的肥大。

2.2大血管疾病研究[7]发现，PTEN的突变与动脉粥样硬化病变分级和内膜平滑肌细胞增殖、迁移存在相关性，而与血管壁炎症及其他动脉粥样硬化危险因素无显著相关性。此外，最新动物实验[8]发现，将PTEN缺失型小鼠暴露于常氧或缺氧环境4周后，在常氧状态下，PTEN缺失的小鼠表现出与野生型小鼠暴露在慢性缺氧状态下形成的肺动脉高压相似的特征；而在缺氧状态下，PTEN缺失导致了肺动脉高压的进一步恶化，表现为压力的进行性增加、广泛的肺血管重构、复杂血管病变的形成及增加巨噬细胞聚集，这些改变均与炎性细胞因子的增加和平滑肌细胞的增殖有关。Ravi等[9]通过对肺动脉高压大鼠血管平滑肌细胞进行研究，发现肺动脉高压的进程伴随着PTEN表达降低及下游p53、p27的下调和Cyclin D1的上调。这些研究均表明，PTEN有可能在大血管疾病的靶向治疗中存在巨大的潜力。

2.3心肌缺血再灌注损伤通过对在体的心肌缺血再灌注和离体的心肌细胞缺氧复氧模型研究[10,11]，发现PTEN特异性抑制或缺失减小了心肌梗死面积，促进心功能恢复，降低心肌细胞凋亡，该心肌保护作用可能与因PTEN抑制进而激活了PI3K/Akt或ERK1/2信号通路，进一步活化内皮型一氧化氮合酶、Bax/Bcl-1、GSK3β密切相关。此外，PTEN的下调也可以通过调控IL-10介导的抗炎通路或氧化应激途径，发挥心肌保护作用[12]。缺血预处理和缺血后处理作为内源性的一种机体保护机制，在缺血再灌注损伤中起重要作用。Zu等[13]认为，缺血预处理可显著降低PTEN表达，抑制缺血再灌注所致氧化应激，从而提供心肌保护作用。缺血后处理也可以通过介导PTEN/PI3K/Akt信号通路来抵抗心肌的缺血再灌注损伤[14]。另有研究表明，糖尿病心肌组织中PTEN表达的增加与糖尿病大鼠对缺血再灌注损伤易感性增强存在相关性。刘珍珍等认为，糖尿病大鼠心肌PTEN表达增加可致大鼠对缺血后处理保护作用的敏感性降低，其机制可能与PTEN增高介导的下游PI3K/Akt信号通路的失活相关。

综上所述，PTEN通过调控多种信号转导通路及生存蛋白，在神经系统损伤、心血管疾病发生发展中发挥重要作用。相信随着研究的深入，PTEN必将为临床疾病的防治和器官保护领域提供新的思路。

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(收稿日期:2015-09-05)

中图分类号：R363

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)03-0093-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.039

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81170768)。