CGRP与针刺效应相关性的研究进展

潘丽佳，赵　雪，郭　义

（天津中医药大学，天津 300193）

CGRP与针刺效应相关性的研究进展

潘丽佳，赵雪，郭义

（天津中医药大学，天津 300193）

文章介绍了近年来降钙素基因相关肽（CGRP）与针刺效应相关性的研究进展。CGRP与针刺的神经保护、抗缺血、调节血压、调节胃肠运动、保护胃黏膜、免疫调节、镇痛作用均有密切联系，在针刺效应中具有重要作用。指出从局部CGRP入手开展针刺作用原理研究，对揭示针刺效应始动机制以及进一步阐明针灸作用的普遍规律和共性基础具有重大意义。

针灸学；降钙素基因相关肽；针刺效应；综述

降钙素基因相关蛋白肽（calcitonin gene related peptide， CGRP）是1982年由Amara SG等［1］应用DNA基因重组和分子生物学技术，选择性处理降钙素基因的RNA转录结果发现的生物活性多肽。人类血液循环中CGRP浓度很低，主要来源于神经末梢的释放，其余来自甲状腺的分泌。CGRP广泛存在于中枢及外周神经系统中，并常与其他一些神经递质共存。CGRP在身体许多组织器官中起着重要的调节作用，特别是对心脑血管具有强烈的血管扩张、逆转血管痉挛、改善冠脉和脑血液循环等作用，同时介导神经-免疫系统的相互协调［2］。目前国内外针对CGRP与针刺的相关性已开展了大量研究，现报告如下。

1　CGRP与针刺神经保护作用

近年来CGRP与针刺神经保护作用的研究主要集中在脑血管病方面，针刺改善血管舒缩功能以及维持细胞内的钙稳态，与针刺后血浆中的CGRP含量得到调节有关，是针刺发挥神经保护作用的机制之一。

田强［3］实验研究发现，针刺可能是通过降低血浆中P物质（substance P， SP）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、CGRP含量，从而消除炎症，抑制过敏，改善局部微循环，消除面神经充血水肿，促进Bell氏麻痹患者面神经功能的恢复。杨晓航等［4］研究结果显示，嗅三针对血管性痴呆大鼠的治疗作用机制与调节海马内皮素（endothelin， ET）和CGRP含量密切相关。李双秋［5］采用眼针治疗缺血性中风，治疗后ET含量下降，CGRP含量升高。郑谅等［6］研究发现针刺治疗可以通过升高CGRP水平降低ET水平来缓解缺血区域的血管痉挛，ET含量下降、CGRP含量升高一方面改善了缺血性中风患者血管舒缩功能及缺血半暗带的供血；另一方面抑制神经细胞内钙超载，降低神经元对缺氧的易感性，保护神经元损伤。张秋玲等［7］实验结果显示，针刺通过稳定脑缺血再灌注后钙稳态及上调CGRP的分泌，从而减少脑缺血再灌注后脑细胞的凋亡，保护脑组织，增强脑组织对脑缺血再灌注损伤的耐受性。杜艳军等［8］研究发现，电针水沟穴能够抑制大鼠脑内神经肽Y（nerve peptide Y， NPY）过度表达，上调CGRP的表达，改善脑出血后脑血管的舒缩功能紊乱，对脑组织起到保护作用。李铁浪［9］研究发现电针水沟、百会组及肝俞、肾俞组对大鼠大脑中动脉阻塞（middle cerebral artery occlusion， MCAO）急性脑缺血损伤有保护作用，抑制一氧化氮（nitric Oxide， NO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）、ET、NPY及促进CGRP合成、分泌与释放可能是其保护机制之一。魏惠芳等［10］研究发现脑缺血再灌注模型大鼠血浆中ET、AngⅡ的含量有不同程度的升高，而血浆中CGRP含量则下降。针刺介入治疗可使血浆ET趋于下降，CGRP明显升高。针刺对脑缺血再灌注模型大鼠的机能调节，不局限于类似药物调节血管内皮活性物质的作用，而且抑制了脑缺血后再灌所引起的级联反应中炎症过程的启动，从而从整体水平启动机体的内源性保护机制。

2　CGRP与针刺抗缺血作用

CGRP作为一种强烈的舒血管物质，在针刺抗缺血作用的研究中是重要角色之一。近年来的研究主要集中在抗心肌缺血方面。

林亚平等［11］研究发现，电针内关能使心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆内CGRP含量明显升高，可能是由于缺血导致的应激反应所致，而血管的过度扩张可加重心肌的再灌注损伤，电针内关抑制了CGRP的过量释放，但又保持在较高水平，对心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用，提示电针内关对心肌缺血再灌注损伤的心肌保护作用可能与CGRP的参与有关。朱庆丰等［12］研究发现盐酸异丙肾上腺素导致急性心肌缺血后，血浆CGRP的含量显著下降，在给予电针治疗后，能明显提高血浆CGRP的含量，使CGRP含量接近正常水平，这可能是电针有效治疗心肌缺血的机制之一。郑会芬［13］研究发现ET、CGRP在椎动脉型颈椎病发病中可能起重要的神经体液调节作用，颈夹脊穴位注射能更有效地降低血浆ET含量，升高浆CGRP的含量，扩张椎动脉内径，改善椎动脉的血流状况。洪亚群［14］研究发现“双固一通”针法治疗甲亢性心脏病大鼠心肌肥厚，治疗组血浆ET浓度显著降低，CGRP无显著性差异，提示“双固一通”针法可以通过调节ET/CGRP之间的平衡而保护心肌。

3　CGRP与针刺调节血压作用

针刺对血压的调节表现为双向良性调节，近年来研究发现针刺对血浆中ET/CGRP含量的调节可能为针刺双向良性调节血压作用的机制之一。

王丽等［15］实验结果显示应激性高血压模型大鼠血浆、下丘脑CGRP含量均明显降低，施以捻转泻法后CGRP含量升高，提示针刺泻法可促进CGRP的释放，抑制ET生成，逆转高血压病程中的靶器官损害，并降低血压。陈军等［16］研究发现头针降压的作用机制可能在于刺激和改善高血压病患者血管平滑肌上的神经纤维，从而增加其CGRP的合成与释放，进而改善阻力血管的舒张功能。陈思思［17］研究发现应激性高血压模型大鼠下丘脑内CGRP合成和释放增高，这可能是CGRP在模型中发挥代偿性降压作用。针刺可刺激下丘脑合成和释放CGRP，通过环腺苷酸（cyclic adenosine monophos- phate，cAMP）途径增加细胞内钙离子浓度，上调NOS产生NO，通过cGMP通路活化蛋白激酶G，使细胞内游离钙离子减少，从而舒张平滑肌，达到降压的目的。谢霞［18］实验结果表明，电针合谷穴能升高血压，改善低血压模型大鼠的低血压状态；同时能提高血浆ET的含量，降低血浆CGRP的含量水平，针灸的这种双向良性调节作用可能为电针改善低血压模型大鼠低血压状态的机制之一。

4　CGRP与针刺调节胃肠运动作用

CGRP既是一种舒血管物质，也作为一种胃肠激素参与胃肠运动。针刺对胃肠运动的调节与调节CGRP水平有关。

滕金艳［19］研究发现慢性应激动物模型出现结肠黏膜与下丘脑的兴奋性激素与抑制性激素水平处于一种紊乱的状态，电针治疗对慢性应激大鼠的抑郁状态有显著的改善，该作用与结肠黏膜抑制类激素NPY、CGRP水平升高，兴奋性激素胃泌素（gastrin， GAS）含量降低，下丘脑抑制类激素NPY、CGRP水平升高，兴奋性激素GAS含量升高有关。陈磊［20］也发现肠易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）模型大鼠血浆中CGRP水平降低，而血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide， VIP）、ET水平升髙，说明肠易激综合征模型大鼠血管舒张功能发生紊乱，而针刺天枢穴、足三里穴后血浆中CGRP水平升高，而VIP、ET水平降低，说明针刺可通过调节三者之间的功能紊乱，进而纠正异常的血管舒缩状态。吴晓亮［21］研究发现IBS模型大鼠远端结肠、下丘脑和脊髓腰膨大处5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、CPRP和NPY的含量异常与IBS症状具有相关性，而针刺治疗能够调节模型大鼠5-HT、CPRP和NPY异常表达，使之恢复正常状态，达到治疗IBS的目的。

5　CGRP与针刺保护胃黏膜

针刺可通过改善胃黏膜的血流量、调控胃肠激素及胃黏膜功能相关肽保护胃黏膜，研究发现CGRP在该过程中发挥了重要作用。

王景杰［22］研究发现电针足阳明胃经穴位可以改善胃黏膜的血流量，这种改善可能与针剌影响血浆和胃黏膜的CGRP含量升高有关，这可能是电针足三里可以对胃黏膜起保护作用的机制之一。秦明等［23］研究发现电针对胃黏膜损伤有保护作用，血浆EGF、CGRP参与了电针对胃黏膜的保护作用机制。曾洪武［24］研究发现电针针刺后胃黏膜保护因子CGRP、前列腺素E2（Prostaglandin Etype 2， PGE2）含量较针刺前明显升高，针刺后胃黏膜破坏因子ET、GAS含量较针刺前明显下降，电针足三里穴对胃黏膜的保护通过升高保护因子，降低损伤因子来实现，提示针刺保护胃黏膜的机理是通过调控胃肠激素及胃黏膜功能相关肽来实现。

6　CGRP与针刺免疫调节作用

针刺具有免疫调节的作用，CGRP在参与针刺免疫调节中的作用机制，近年来研究结果主要为上调血浆CGRP浓度，改善炎症局部循环障碍以及抑制炎性介质CGRP的释放。谢长才［25］利用小鼠皮肤反复接触2，4-二硝基氯苯引起皮肤迟发型超敏反应，观察针刺对豚鼠细胞免疫机制引起的自身免疫反应的调节作用，结果表明，经过治疗后血浆CGRP的浓度上调，说明针刺治疗确实能够抑制Ⅳ变态反应，而这一作用与血浆CGRP的浓度的上调有关。宓轶群等［26］通过温针灸对大鼠腰神经根受压模型炎性介质NOS和CGRP调节作用的研究发现，温针治疗可以有效维持神经根背根节细胞形态、超微结构，有效抑制炎症介质NOS、CGRP的释放。郭长青等［27］研究发现针刀松解法对第三腰椎横突综合征大鼠血管活性物质的合成与分泌具有良性调节作用，造模后CGRP含量升高，针刀和电针治疗后使其恢复到正常水平，从而使炎症局部循环障碍得到改善。

7　CGRP与针刺内分泌调节作用

下丘脑是生物机体调节内分泌活动的中枢部位，针刺内分泌调节作用可能与调节下丘脑神经肽有关，CGRP可能参与了此过程，同时针刺对血浆中CGRP含量的调节也可能是针刺内分泌调节的作用机制之一。

刘志诚等［28］研究发现生物机体下丘脑β-内啡肽（beta-endorphin， β-EP）、NPY和血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ， AngⅡ）水平异常增高和α-促黑激素（α-melanocyte-stimulating hormone， α-MSH）、铃蟾肽（bombesin， BOM）、心房肽（atrial natriuretic peptide， ANP）和CGRP的水平异常低下可能是产生肥胖的重要因素，针刺治疗取得良好减肥疗效的同时，肥胖大鼠下丘脑β-EP、NPY和AngⅡ的含量明显回降，而下丘脑α-MSH、BOM、ANP和CGRP的含量明显回升。推测针刺对肥胖机体下丘脑神经肽的良性调整作用可能是针刺减肥的重要作用机制。刘志诚等［29］在研究针刺对肥胖大鼠弧束核作用时发现，肥胖机体血清瘦素和胰岛素（insulin， INS）以及孤束核（nucleus tractus solitarii， NTS）组织5-HT水平异常升高，NTS神经细胞异常亢奋，NTS组织胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、BOM和CGRP水平异常低下可能是产生肥胖的重要因素。针刺对肥胖机体外周瘦素和INS水平、NTS神经细胞功能和NTS组织5-HT、CCK、BOM和CGRP水平的良性调整作用可能是针刺减肥的作用机制之一。许庆忠等［30］研究发现利用链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠接受耳针、中药治疗后，正常组相比糖尿病大鼠血浆CGRP、ET及血栓素B2（thromboxane B2， TXB2）水平明显升高，6-酮-前列腺素F1α（6-ketone-prostaglandin F1α，6-Keto-PGF1α）水平稍有降低，E/C及T/P明显升高，而耳针、中药治疗后均明显改善。提示耳针、中药防治糖尿病微血管病变的一种可能机制是良性调整血浆ET与CGRP及TXB2与6-Keto-PGF1α水平。

8　CGRP与针刺镇痛作用

近年来CGRP与针刺镇痛作用的研究主要集中在偏头痛方面，研究结果倾向于针刺可抑制CGRP的过度表达或降低血浆中的CGRP含量，从而影响CGRP扩张脑血管作用而治疗偏头痛。

刘春燕［31］实验研究发现偏头痛大鼠模型的大脑中动脉中CGRP受体样受体降钙素受体样受体（calcitonin receptor like receptor，CRLR）表达明显增多。针刺风池穴可以明显抑制偏头痛大鼠模型大脑中动脉CRLR的表达，提示针刺风池穴可通过调节CGRP受体表达，影响CGRP扩张脑血管的作用，从而治疗偏头痛。石宏等［32］研究发现电针阳陵泉和太冲可以显著抑制偏头痛大鼠皮层扩展性抑制（cortical spread- ing depression， CSD）的波幅，降低大鼠血浆中的CGRP和SP含量，提示电针对偏头痛的治疗作用可能是通过调节血浆中的CGRP及SP含量实现的。钟广伟等［33］研究发现实验性偏头痛大鼠脑内CGRP的过度表达，可能是偏头痛发作的分子机制之一，针刺调控CGRPmRNA表达可能是针刺防治偏头痛的机制之一。王瑜［34］实验研究发现偏头痛模型大鼠脑膜中动脉RAMP1（受体活性修饰蛋白1，Receptor activity modifying protein 1， RAMP1）显著增多、5-HT1B受体显著减少，提示在偏头痛发作时候，存在着CGRP信号的激活和5-HT信号的沉默，针刺风池穴后，RAMP1表达显著降低，5-HT1B受体并没有明显改变，提示针刺风池穴的血管反应性更多的是通过CGRP信号途径。

9　CGRP与针刺调节局部血流量的研究

近年来的研究表明，针刺调节局部血流量的机制可能为针刺促使神经末梢释放CGRP，CGRP使血管舒张从而调节骨骼肌血流量。Lundeberg T［36］研究认为针刺在组织修复中的作用机制主要归于NO和CGRP，针刺促进肌腱愈合的机制可能是针刺促使感觉神经末梢释放CGRP，CGRP通过促使局部血管舒张增加局部血流量而影响肌腱的修复，同时CGRP营养神末梢的作用也利于组织修复。Shinbara H等［37］研究发现CGRP参与针刺后肌肉局部血流量的升高是通过轴突反射实现的。Uchida S等［38］总结研究发现针刺可影响多器官的局部血流量，其中对骨骼肌血流量的调节机制为针刺可逆行激活躯体Ⅳ类传入神经纤维释放CGRP，CGRP使血管舒张从而调节骨骼肌血流量。

10　讨论

综上所述，CGRP在针刺效应中具有重要作用，与针刺的神经保护、抗缺血、调节血压、调节胃肠运动、保护胃黏膜、免疫调节、镇痛作用等均有密切联系。以上研究大部分是针刺局部与靶器官效应之间的研究，研究结果表明CGRP可能参与针刺效应，而在针刺起效的过程中CGRP是如何发挥作用的研究较少。针刺起效的过程可分为感、传、效3个环节，即针刺信息在针刺局部启动（感）、沿复杂网络途径传导（传）、在靶器官发挥针刺效应（效）的过程。其中，针刺穴位始动信号的启动机制（可简称为针刺启动机制），即“感”的过程为首要的环节。穴位局部作为针刺刺激信息的初始应答部位，是针刺起效的源头环节，对后续针效的发挥起着至关重要的作用。本团队多年来从穴位局部入手开展针刺原理研究，初步证实了针刺可引起穴位局部微环境发生特异性的应答变化。包括细胞功能的激活，化学物质的释放，传入神经的兴奋，这可能构成了穴位局部针效信息启动子重要的生物学基础。前期研究［39］发现针刺可使穴位局部CGRP阳性表达增多，现又研究［40］发现在针刺起效过程中，局部CGRP含量随时间变化呈下降趋势，针刺效应越明显CGRP含量下降也越明显，提示CGRP含量的下降可能与针刺起效过程中被消耗有关。CGRP作为传递信息、调节机体反应的重要信使物质，可能参与了针刺效应局部启动过程。从局部CGRP入手开展针刺作用原理研究，对揭示针刺效应始动机制以及进一步阐明针灸作用的普遍规律和共性基础具有重大的意义。

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R245

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2016.01.0117

1005-0957（2016）01-0117-04

国家自然科学基金面上项目（81173204 ）

潘丽佳（1987 - ），女，2011级硕士生

郭义（1965 - ），男，教授，研究员，研究方向为实验针灸学及针灸标准化研究，Email:guoyi_168@163.com

2015-07-12