高血压患者依拉地平治疗前后血浆sRAGE水平及动脉僵硬度变化

张文超，郭海鹏，韩辉，单悌超，钟明

(山东大学齐鲁医院，济南 250012)



高血压患者依拉地平治疗前后血浆sRAGE水平及动脉僵硬度变化

张文超，郭海鹏，韩辉，单悌超，钟明

(山东大学齐鲁医院，济南 250012)

目的观察高血压患者依拉地平治疗前后血浆可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)水平及动脉僵硬度的变化情况。方法42例轻中度原发性高血压患者，经2周清洗期后给予依拉地平治疗8周，采用VP-1000全自动动脉硬化检测仪测定患者治疗前后的臂-踝脉搏波传导速度(baPWV)，采用ELISA试剂盒检测治疗前后的血浆sRAGE。结果所有患者治疗前后sRAGE分别为(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分别为(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治疗前后比较，P均<0.05。协方差分析结果显示，sRAGE在治疗前后的差异有统计学意义(F=18.542，P<0.001)。相关分析显示，baPWV与sRAGE呈负相关(r=-0.284,P=0.009)。多元线性回归示sRAGE是baPWV的保护因素(P<0.05)。结论高血压患者依拉地平治疗后血浆sRAGE水平升高，动脉僵硬度降低。

可溶性晚期糖基化终产物受体；动脉僵硬度；依拉地平；高血压

动脉硬化是一种全身性血管病变，其发生发展与老龄及高血压密切相关。目前广泛应用的钙通道阻滞剂(CCB)除能降低患者血压外还可改善动脉的僵硬程度[1]，适用于高血压伴动脉硬化的患者。晚期糖基化终产物受体(RAGE)是一种近年来备受关注的生物分子，与晚期糖基化终产物等配体结合后可激活下游信号转导通路并参与动脉硬化的发病过程[2～4]。可溶性RAGE(sRAGE)是RAGE的可溶性细胞外片段，能竞争性抑制RAGE与相关配体结合而拮抗RAGE-配体轴引起的血管损害[5]，可作为治疗和预防动脉硬化的潜在靶点。本研究旨在观察二氢吡啶类CCB——依拉地平对高血压患者血浆sRAGE水平及动脉僵硬度的影响，并进而讨论其在动脉硬化方面的作用。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2012年8～12月山东大学齐鲁医院心内科门诊收治的轻中度原发性高血压患者42例，其中男20例、女22例，年龄18～70(51.24±6.41)岁，有吸烟史8例，均为无血缘关系的汉族人。轻中度原发性高血压定义为达到高血压诊断标准同时坐位收缩压<180 mmHg、坐位舒张压<110 mmHg,且排除继发性高血压。上述入选者均排除心肝肾功能不全、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、胃肠病变或胃肠术后有可能影响药物吸收代谢、需同时服用可能影响血压的其他药物及对研究药物过敏等情况。所有受试者均在自愿基础上签署知情同意书，本研究方案由单位伦理委员会商议通过。

1.2依拉地平用法所有受试者经过为期2周的清洗期后进入为期8周的药物治疗期。初始剂量给予依拉地平胶囊2.5 mg，每日2次，为期4周。如第4周末血压控制不满意(坐位舒张压≥90 mmHg)，调整依拉地平胶囊剂量为5 mg，每日2次，为期4周。如第4周末血压控制达标(坐位舒张压<90 mmHg)，则继续服用原剂量至研究结束。采集所有受试者治疗前后的血压、心率等指标，同时于治疗前后分别留取清晨空腹肘静脉血，其中4 mL经离心分离出血浆存于-80 ℃，用于检测sRAGE，其余按相应要求送检血生化、血脂、血糖等指标。

1.3血浆sRAGE检测血浆sRAGE浓度由卡迈舒(上海)生物科技有限公司代为检测，采用ELISA试剂盒(Rapidbio,America)进行测定，操作步骤按照试剂制造商提供的说明书进行，然后绘制出标准品线性回归曲线，按照曲线方程计算出各样本浓度值。

1.4动脉僵硬度评价本研究采用臂-踝脉搏波传导速度(baPWV)作为评价动脉僵硬度的指标。应用BP-203RPEⅡ(VP-1000)全自动动脉硬化检测仪(日本欧姆龙/科林公司)，嘱受试者去枕平卧于检查床上，休息5～10 min，将示波血压袖带分别置于双上臂和双踝部，连接好肢导联心电图电极，并将心音图传感器放置在心电图胸导V4位置，采集心电图、心音图和脉搏波，采集完毕后计算机根据波形自动分析得出左右两侧的baPWV，取其平均值进行统计分析。

2　结果

所有患者治疗前后收缩压分别为(152.02±10.54)、(133.02±9.92)mmHg，舒张压分别为(101.14±4.65)、(86.29±5.29)mmHg，心率分别为(72.69±10.18)、(72.79±10.01)次/min，甘油三酯(TG)分别为(1.96±1.69)、(1.67±1.22)mmol/L，总胆固醇(TC)分别为(5.02±0.80)、(5.11±0.89)mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)分别为(1.40±0.25)、(1.46±0.28)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)分别为(2.87±0.68)、(3.00±0.73)mmol/L，空腹血糖(FBG)分别为(5.33±1.06)、(5.20±1.02)mmol/L，尿酸(UA)分别为(308.62±73.93)、(287.90±76.54)μmol/L，sRAGE分别为(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分别为(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治疗前后收缩压、舒张压、HDLC、UA、sRAGE、baPWV比较，P均<0.05。为控制混杂因素的影响，以sRAGE为因变量，以治疗为固定因子，以性别、吸烟史、年龄、收缩压、舒张压、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA为协变量行协方差分析，结果显示sRAGE在治疗前后的差异仍具有统计学意义(F=18.542，P<0.001)，表明依拉地平对sRAGE水平的升高具有直接作用，并不依赖于年龄、血压、血脂、血糖等上述指标的变化。

相关分析显示，baPWV与sRAGE呈负相关(r=-0.284,P=0.009)，而与年龄、收缩压、舒张压呈正相关(r分别为0.230、0.493、0.290,P均<0.05)。baPWV与性别、吸烟史、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA无明显相关性。以baPWV为因变量行多元线性回归，模型1：以sRAGE、性别、吸烟史、年龄、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA为自变量，sRAGE和年龄(标准化回归系数分别为-0.270、0.257，P分别为0.012、0.017)可进入方程；模型2：以收缩压、舒张压、性别、吸烟史、年龄、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA为自变量，收缩压(标准化回归系数为0.493，P<0.001)可进入方程；模型3：同时以sRAGE、收缩压、舒张压、性别、吸烟史、年龄、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA为自变量，则sRAGE、年龄不再进入方程，仅收缩压(标准化回归系数为0.495，P<0.001)进入方程。以上结果表明，sRAGE为baPWV的保护因素，年龄及收缩压为baPWV的危险因素，且收缩压对baPWV的作用大于sRAGE及年龄对baPWV的作用。

3　讨论

动脉硬化是血管病变的早期表现，已成为心血管疾病的独立危险因素[6]，被认为是心血管事件的替代终点之一[7]。研究[8]表明，高血压是动脉硬化最主要的相关因素，过高的血压可通过机械作用、损害内皮功能、刺激平滑肌及胶原增殖等方式降低动脉顺应性，另一方面，动脉顺应性下降反过来又引起收缩压和脉压进一步升高，从而加重高血压[9]。二者在病理生理进程上相互联系、相互促进，形成恶性循环。因此，在降低血压的同时早期逆转血管病变、降低动脉僵硬度，将有助于打破上述循环，可有效降低心血管事件的发生率及病死率[10]。动脉硬化另一重要的相关因素是老龄[11]，由于长期受压力的作用，老龄人的动脉血管壁组织发生疲劳性退化，动脉中层弹性纤维逐渐减少、断裂，而胶原纤维含量则逐渐上升，出现糖化、交联、钙化等病理过程，导致动脉顺应性逐渐降低。目前，PWV作为评价动脉僵硬度的无创性检查，其可靠性已得到广泛认可[12]。本研究以baPWV为观测指标，探究了依拉地平治疗前后轻中度原发性高血压患者的动脉僵硬度变化及其与其他指标的关系，发现baPWV与收缩压及年龄均呈正相关，且回归分析示收缩压及年龄均为baPWV的危险因素，进一步证明了血压及年龄在动脉硬化中的重要作用。同时，我们还发现，在应用依拉地平治疗8周后，受试者的血压及baPWV均有明显下降，表明了依拉地平降压及改善动脉僵硬度的有效性，为依拉地平应用于高血压伴动脉硬化的患者提供了可靠依据。

近年来，RAGE-配体轴在大血管及微血管并发症方面的作用成为研究的热点，RAGE-配体轴可通过激活p21ras、SAPK/JNK、MAPK、NF-κB等信号转导通路参与多种病理生理过程[13]。sRAGE由于缺乏细胞内段而无信号转导功能，故而能与RAGE竞争性结合相关配体，阻断RAGE-配体轴的信号转导过程，通过抗炎与抗氧化[14]等机制在高血压[15]、动脉粥样硬化[16]等方面发挥保护作用。目前关于sRAGE与动脉硬化的研究较少，Yoon等[17]研究发现，高血压患者血清sRAGE水平与动脉僵硬度呈正相关，并认为sRAGE是作为一种生物学标记物而存在，由RAGE-配体轴正反馈产生，而Dimitriadis等[18]则发现高血压患者的sRAGE水平与动脉僵硬度呈负相关，认为sRAGE是作为一种保护性因素而存在，可拮抗RAGE-配体轴的损害作用。以上两种结果截然相反，仔细研究发现，上述两项研究均为横断面研究，并且都没有施加药物干预，没有动态观察sRAGE与动脉僵硬度的变化及治疗对它们的影响。为此，本研究以前瞻性的研究方式，动态观察了药物治疗前后sRAGE水平及动脉僵硬度的变化，并进一步探究了sRAGE与动脉僵硬度之间的关系。本研究发现，在依拉地平治疗8周后，高血压患者血浆sRAGE水平显著上升，baPWV水平显著下降，并且sRAGE与baPWV存在显著的负相关关系，进一步的回归分析也证明，sRAGE是baPWV的一个保护因素，表明了sRAGE在动脉硬化方面的重要作用。除此之外，我们还发现，在排除了年龄、血压、血脂、血糖等混杂因素的影响后，sRAGE水平在治疗前后的差异仍具有统计学意义，表明了依拉地平可独立于其他因素直接影响sRAGE的水平。

综上所述，依拉地平可升高轻中度原发性高血压患者的血浆sRAGE水平，降低其动脉僵硬度，这为依拉地平应用于高血压伴动脉硬化的治疗提供了依据，更为探究CCB类等降压药物的抗动脉硬化机制提供了新的思路。

[1] Janic M, Lunder M, Sabovic M. Arterial stiffness and cardiovascular therapy[J]. Biomed Res Int, 2014,2014:621437.

[2] Grossin N, Auger F, Niquet-Leridon C, et al. Dietary CML-enriched protein induces functional arterial aging in a RAGE-dependent manner in mice[J]. Mol Nutr Food Res, 2015, 59(5):927-938.

[3] Llaurado G, Ceperuelo-Mallafre V, Vilardell C, et al. Advanced glycation end products are associated with arterial stiffness in type 1 diabetes[J]. J Endocrinol, 2014,221(3):405-413.

[4] Strozecki P, Kurowski R, Flisinski M, et al. Advanced glycation end products and arterial stiffness in patients with diabetic nephropathy and patients with chronic kidney disease without diabetes[J]. Pol Arch Med Wewn, 2013,123(11):609-616.

[5] Moriya S, Yamazaki M, Murakami H, et al. Two soluble isoforms of receptors for advanced glycation end products (RAGE) in carotid atherosclerosis: the difference of soluble and endogenous secretory RAGE[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(10):2540-2546.

[6] Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases[J]. Circulation, 2003,107(22):2864-2869.

[7] Laurent S, Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular disease[J]. J Nephrol, 2007, 20 (Suppl 12):S45-50.

[8] Mceniery CM, Spratt M, Munnery M, et al. An analysis of prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study[J]. Hypertension, 2010,56(1):36-43.

[9] Mitchell GF. Arterial stiffness and hypertension: chicken or egg[J]. Hypertension, 2014,64(2):210-214.

[10] Fok H, Cruickshank JK. Future Treatment of Hypertension: Shifting the Focus from Blood Pressure Lowering to Arterial Stiffness Modulation[J]. Curr Hypertens Rep, 2015,17(8):67.

[11] Cho SK, Cho SK, Kim KH, et al. Effects of age on arterial stiffness and blood pressure variables in patients with newly diagnosed untreated hypertension[J]. Korean Circ J, 2015,45(1):44-50.

[12] Tomiyama H, Yamashina A. Non-invasive vascular function tests: their pathophysiological background and clinical application[J]. Circ J, 2010,74(1):24-33.

[13] Del Turco S, Basta G. An update on advanced glycation endproducts and atherosclerosis[J]. Biofactors, 2012,38(4):266-274.

[14] Lindsey JB, Cipollone F, Abdullah SM, et al. Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE): cardiovascular implications[J]. Diab Vasc Dis Res, 2009,6(1):7-14.

[15] Geroldi D, Falcone C, Emanuele E, et al. Decreased plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end-products in patients with essential hypertension[J]. J Hypertens, 2005,23(9):1725-1729.

[16] Ha CH, Kim S, Chung J, et al. Inhibitory effect of soluble RAGE in disturbed flow-induced atherogenesis[J]. Int J Mol Med, 2013,32(2):373-380.

[17] Yoon SJ, Park S, Park C, et al. Association of soluble receptor for advanced glycation end-product with increasing central aortic stiffness in hypertensive patients[J]. Coron Artery Dis, 2012,23(2):85-90.

[18] Dimitriadis K, Tsioufis C, Kasiakogias A, et al. Soluble receptor for advanced glycation end-product levels are related to albuminuria and arterial stiffness in essential hypertension[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013,23(4):382-388.

国家自然科学基金资助项目(81470560)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.018

R54

B

1002-266X(2016)23-0055-03

2016-01-19)