口腔疣状癌、口腔鳞癌与癌基因关系的研究进展

陈　芬(综述)，陈林林(审校)

(南昌大学附属口腔医院口腔颌面外科，南昌 330006)



口腔疣状癌、口腔鳞癌与癌基因关系的研究进展

陈芬(综述)，陈林林(审校)

(南昌大学附属口腔医院口腔颌面外科，南昌 330006)

关键词：口腔疣状癌； 口腔鳞癌; 癌基因

1948年，Ackerman[1]首次将疣状癌作为独立的实体瘤从鳞状细胞癌中划分出来并予以命名，口腔疣状癌在临床表现及病理特症与口腔鳞癌较为相似，但其有明显较好的预后。然而，导致两者明显不同的生物学行为的相关病理因素仍然不完全清楚。本文就近年来两者在病因、病理的差异及与癌基因关系的研究做一综述。

1口腔疣状癌和口腔鳞癌的病因

口腔疣状癌与口腔鳞癌的发病原因仍不十分明了。据流行病学统计，主要的因素有吸烟、酗酒、咀嚼槟榔、不良修复体的刺激、感染人乳头状病毒。

在口腔鳞癌的发病因素中，吸烟与酗酒占主要作用，且两者有协同作用。有学者发现较吸烟来说，酗酒是一种更为重要的致病因素，LaVecchia等[2]在多因素分析中，发现逐渐增加的酒量是女性口腔鳞癌症死亡的重要因素。在口腔鳞癌中，发病的风险因素中包括发病部位，吸烟与酗酒患者癌变多位于口底，咀嚼槟榔患者癌变多位于颊黏膜[3-5]。人乳头状病毒感染对口咽肿瘤的影响，主要强调其分别对发生咽部肿瘤和口腔肿瘤的区别，不过，在口腔中，与人乳头状病毒相关的肿瘤并不多见，人乳头状病毒的活跃状态对肿瘤的结果几乎没有影响[6-7]。有研究[8-9]表明，口腔疣状癌的发生与吸烟(包括无烟烟草)、酗酒、咀嚼槟榔、感染人乳头状病毒密切相关，并认为槟榔是一种比烟草更具有致癌潜力的致癌因素。

2口腔疣状癌和口腔鳞癌的病理形态

口腔疣状癌是高分化鳞癌的亚型。光学显微镜下，口腔疣状癌表现为鳞状上皮高度增生，表面呈乳头状，乳头状突起常无明显结缔组织中轴：表面过度不全角化，不全角化层形成楔形角嵌入增生的上皮钉突中；高度增生的癌上皮钉突末端膨大钝圆，有的呈滴状；全部上皮钉突几乎以同样深度向结缔组织区浸润(即推进缘pushing border)。上皮细胞分化良好，细胞异型性不明显；大多基底膜完整，结缔组织内常有大量淋巴细胞、浆细胞浸润，部分病例可见炎细胞进入癌组织或包绕癌组织，癌细胞可见变性、坏死及吞噬后，形成溶癌现象，癌旁上皮与癌组织界限明显，可为增生、萎缩或无变化[10-11]。口腔疣状癌可以和其他疾病同时存在，它可与良性鳞状上皮增生病损、牙源性角化囊性瘤、口腔扁平苔藓及侵袭性鳞状细胞癌等病变共存[12-13]，还可以从牙源性角化囊性瘤、口腔疣状白斑恶变而成[14]。

口腔疣状癌与口腔鳞状细胞癌的区别除了光学显微镜下的区别外，免疫组织化学也可以帮助鉴别。Mohtasham等[15]研究表明，Ki-67阳性细胞是一种反映细胞增殖活性的细胞，通过检验组织中的的Ki-67阳性细胞可以初步鉴别口腔疣状癌和口腔鳞癌，Ki-67阳性细胞主要见于疣状癌的基底层，而鳞癌的全层都可见，并且疣状癌中的阳性细胞数仅仅是鳞癌中的一半。

3口腔疣状癌和口腔鳞癌与癌基因的关系

学者们[16-20]对p16、P Rb、p53、p27、Ki67、c-erbB-3、Moesin、MDM2、E-cadherin、VEGF、Maspin、PAI-1、miR-181b、STKl5、TGFBI等研究证明，上述基因与口腔疣状癌及口腔鳞癌的发生发展密切相关。

c-erbB-3基因在疣状增生向口腔疣状癌发生发展过程中起重要作用；与口腔疣状癌相比，Moesin蛋白在口腔鳞癌中其胞浆表达增强，细胞膜表达下降。口腔疣状癌p53蛋白平均染色强度低于高分化鳞癌和低分化鳞癌，而p16蛋白表达平均染色强度高于高分化鳞癌和低分化鳞癌；口腔疣状癌中E-cadherin基因蛋白阳性表达率明显高于口腔低分化鳞癌，其阳性表达率介于高分化鳞癌与低分化鳞癌之间；MDM2蛋白在口腔疣状癌中的强阳性率明显高于口腔鳞癌；口腔疣状癌 Maspin 基因mRNA表达高于口腔鳞癌,且蛋白平均染色强度高于口腔鳞癌,鳞癌Maspin蛋白表达与肿瘤分化程度和大小无关。STKl5基因mRNA在口腔疣状癌中的表达显著低于口腔鳞癌。PAI-1蛋白在口腔疣状癌中的表达较正常黏膜组织高表达,在口腔疣状癌和口腔鳞癌之间的表达无明显差别。miR-181b在口腔鳞癌中的表达水平高于口腔疣状癌。TGFBI在口腔疣状癌与口腔鳞癌中表达比较，无显著性差异，但均显著高于正常黏膜组织。MMP1在口腔鳞癌中的表达是上调的，DnaselL3在口腔鳞癌中的表达是下调的。MMP1在口腔疣状癌中都是高表达的。有学者[21]发现肌成纤维细胞在重度上皮异常增生、口腔疣状癌及口腔鳞癌的表达是依次增加的，且三者之间增加的差别是有统计学意义的，并据此推断肌成纤维细胞的增生可作为口腔癌前病变和癌的基质标识物。

唐瞻贵等[22]检测口腔疣状癌与口腔鳞癌差异基因表达，分析结果显示口腔疣状癌与口腔鳞癌间基因表达存在明显的差异，差异表达基因593条，差异蛋白质点为74个，这些差异表达基因可能是口腔疣状癌有别于口腔鳞癌的基因学基础。

口腔疣状癌VEGF主要定位于肿瘤细胞胞浆和血管内皮细胞核和核膜上，在胞浆主要定位于粗面内质网和线粒体上；口腔疣状癌VEGF蛋白的平均染色强度明显低于高、低分化鳞癌，但明显高于正常口腔黏膜。研究[18]发现口腔疣状癌VEGF蛋白平均染色强度低于高、低分化鳞癌，且与二者有显著性差异，与张雷试验结果不尽一致；可能与VEGF基因RNA水平和蛋白水平表达不尽一致有关[23-24]。两者都提示口腔疣状癌是一种不同于口腔鳞状细胞癌的恶性肿瘤，且侵袭转移能力低于口腔鳞癌。

4结语

近年来学者们对口腔疣状癌进行深入研究，对其分型提出了新的观点，大量的癌基因对比分析均提示疣状癌的恶性程度较鳞癌要低，淋巴转移率低。也有学者发现部分口腔疣状癌恶性程度与口腔低分化鳞癌相当。但真正导致两者不同的因素并不十分清楚。且在前人研究的过程中，也有不一致的结果报道。总之，两者差异的原因需要进一步的研究。

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(责任编辑：刘大仁)

收稿日期：2015-09-20

中图分类号：R739.8

文献标志码：A

文章编号：1009-8194(2016)01-0092-02

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.034