放射性肺损伤研究进展

张秋琪，汪延明

放射性肺损伤研究进展

张秋琪，汪延明＊

放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗后常见的并发症，不仅限制了放疗方案的制定，降低了肿瘤局控率但严重影响了患者生活质量和存活。就近年来国内外放射性肺损伤的研究现状和进展进行综述。

肺损伤；放射疗法；研究进展

放射性肺损伤长期以来一直被认为是治疗胸部肿瘤患者的限制因素。由放疗导致的肺损伤分为两个阶段：早期（＜6个月）称为放射性肺炎，和晚期（＞6个月）称为放射性肺纤维化，影响了患者的生存质量更甚者缩短了患者的生存时间。

1 发生机制

肺是对射线敏感的器官之一，其中最敏感的部分是肺组织毛细血管网［1］，即便给予小剂量射线治疗，亦可破坏血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，从而导致细胞炎性物质的积累。这种反应会逐渐加重并形成恶性循环，甚至发生纤维化。放疗后受损的肺泡上皮细胞、血管内皮细胞及肺泡巨噬细胞等释放各种细胞因子，主要包括：肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、转化生长因子 β（TGF－β）、表皮生长因子（EGF）、白介素 1（IL－1）、白介素 6（IL－6）、血小板源性生长因子（PDGF）、巨噬细胞生长因子（MFGF）和纤维连接素（fibronectin）等。其中TNF－α是参与炎症反应的主要因子；TGF－β是参与肺纤维化与组织修复的主要因子［2］，其一种亚型TGF－β1可使促使纤维母细胞形成并加速其向成纤维细胞的转变，加速肺纤维化的发生；IL－6能够调节机体的免疫反应和炎症反应，其变化与放射性肺损伤的发生及严重程度明显相关；PDGF能够促进成纤维细胞增殖，促进细胞外基质的沉积及纤维化的形成，促使放射性肺纤维化的发生［3］。细胞因子的产生引起肺泡实质细胞受损或凋亡、肺泡壁微血管屏障破坏，炎症渗出引起肺组织血气交换功能障碍，从而引起缺氧，加重了细胞的损害，亦可促进上述细胞因子的产生，如此恶性循环，加剧了肺纤维化的发展［4］。

2 影响因素

放射性肺损伤的发生率和严重程度与患者自身因素、受照肺容积、照射总剂量、剂量分割方式、肿瘤部位及合并化疗有关。

老年患者、一般情况差及有伴随疾病的患者易发生放射性肺炎且临床反应较严重。一项META分析显示，年龄＞65岁患者发生肺炎的危险性高［5］而且一般情况好，体力较好的患者不易发生放射性肺炎［6］。一般认为，肺功能差、吸烟的患者通常易导致放射性肺炎。但是，最近的一项研究显示，肺功能差并不会增加放射性肺炎发生的风险［6］，肺功能差的患者一般患有肺气肿、慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这些患者在一定体积内正常肺泡细胞减少，射线的吸收降低。合并肺气肿的患者比没有肺气肿的患者放射性肺炎发生率低，肺气肿越严重，发生放射性肺炎的概率越小［7］；长期吸烟对于放射性肺炎是一种保护因素［8］，长期吸烟患者的肺组织放疗后的炎性反应降低，使肺组织对射线的耐受作用增加。

V20是公认的引起放射性肺损伤的独立相关因素，即V20的受照体积＞23%，急性放射性肺损伤的发生率就明显增加［9］。放射性肺损伤的发生率和严重程度也与V5、V30及全肺平均剂量（mean lung dose MLD）有关，其中MLD是独立危险因素［10］，MLD越大，发生放射性肺炎发生率越高。杨阳等［11］的研究中也证实，MLD＞8.5Gy的患者发生放射性肺炎风险是≤8.5 Gy患者的3.8倍。而Wang S［12］的一项回顾性分析证实了V5与放射性肺损伤明显相关，V5≤42%和V5＞42%的≥3级放射性肺损伤的发生率分别为3%和38%。Claude等［8］的研究发现，V30＞13%与V30＜13%发生放射性肺损伤的概率差异有统计学意义。放射性肺损伤不仅与MLD、正常肺组织接受一定剂量辐射的相对体积有关，并且与患侧肺的正常肺组织避免一定剂量照射的绝对体积 （AVS5 absolute volume of normal lung spared from irradiation at a dose＞5 Gy）有关。Jinmei Chen等［13］研究IMRT治疗的患者中，当患侧肺的AVS5≥564.9 cm3时，2级及以上放射性肺损伤的发生率＜20%。

放射面积和放疗总剂量与放射性肺损伤也具有相关性。当全肺照射24.5 Gy、2/3～1/3肺体积照射40 Gy、＜1/3肺体积照射65 Gy时，放疗后5年内将有50%的患者出现放射性肺损伤［3］。单次剂量越大，发生放射性肺损伤的危险性越高。单次剂量每增加0.1 Gy，放射性肺炎发生的风险增加11.7%［11］。

放射性肺炎的发生率不仅与剂量有关，而且与肺受辐射位置有关。正常肺组织中，上肺叶较肺下叶通气/血流比值高，肺下叶部分血流得不到充分的气体交换，含氧量较低，肺组织受损后，下肺叶肺组织缺氧较为严重。多项研究表明肺下叶比肺上叶更易发生放射性肺炎［7，14，15］。

手术因素对放射性肺损伤有一定的影响作用。Jun Dang等［16］的研究中，手术组患者相比于非手术组患者发生2级和3级放射性肺炎概率分别为50%、16%和38%、9%。因手术可使一些细胞因子特别是白介素－6升高，而这些细胞因子可促使放射性肺炎的发生，同时，手术后肺组织的对射线的耐受能力下降。化疗药物可诱发肺损伤，很多化疗药物都有肺毒性，不管是序贯放化疗［17］还是同步放化疗［14］，都可增加放射性肺炎发生的概率。

3 放射性肺损伤的防治

放射性肺纤维化目前尚无有效的治疗措施，现大量的研究主要分药物性防治、基因和生物防治两大部分。

3.1 药物防治 目前治疗早期的放射性肺炎最常用的是糖皮质激素，其主要机制是抗炎、抑制免疫效应，可抑制TNF－α等细胞因子的形成，减轻了肺泡上皮细胞及血管内皮细胞的损害，同时应用抗生素、支气管扩张药等可减轻患者的症状。但是肺纤维化形成后，其治疗效果不佳。

阿米福汀、还原型谷胱甘肽、褪黑激素等可保护正常的肺组织，其主要机制是抑制氧化，降低了关键细胞因子的活性。其中阿米福汀是一种有机硫磷酸盐，在组织中膜结合碱性磷酸酶的作用下分解成其活性形式—WR－1065，后者含有疏基能很快进入组织中，清除电离辐射产生的自由基，保护细胞，提高肺血流灌注，改善受照射后肺组织缺血缺氧。梅欣等［18］的研究证实阿米福汀可以改善大鼠受到照射后引起的肺部症状，改善了照射后肺部肺泡增生和纤维化程度；Jaime Mata［19］给予家兔腹腔注射50 mg/Kg阿米福汀，后给予3×11 Gy的放疗，通过各种影像学检查，发现阿米福汀可在早期减轻肺组织的损伤。

临床研究显示血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）类药物与安慰剂相比能有效减轻患者的放射性肺损伤［20］。ACEI通过抑制肾素－血管紧张素系统，抑制了TGF－β及血管紧张素Ⅱ的产生，后两者可促进肺成纤维细胞的增殖，抑制细胞外基质的分解促进其合成。

中医药治疗放射性肺炎以养阴清肺、清热解毒、健脾和胃、活血化瘀为主要治则［21］。谢从华［22］把当归用于对放射性肺损伤的干预作用的研究发现，当归通过改善微循环、保护血管内皮细胞、抑制ICAM－1等黏附分子和 TNF－α、TGF－β等细胞因子的表达并进而抑制成纤维细胞增生，以及其抗自由基作用，减弱了放射线对肺组织的损伤。杨明会等［23］早期应用凉血活血中药（药物：生地、丹皮、赤芍、桃仁、川芎）可抑制TGF－β的表达，并减轻早期放射性肺炎的炎症反应和后期放射性肺纤维化的程度，从而对早期的放射性肺炎有防治作用。

此外，氨溴索、α胸腺肽、氨基丙晴、维甲酸（RA）、氟伐他汀（FLU）等均可减轻或保护放射性肺损伤。

3.2 基因与生物防治 近年，着在细胞分子水平上对放射性肺损伤发生机制认识的深入，基因防治放射性肺损伤越来越多地被研究。

TGF－β1作用于肺泡上皮细胞和肺巨噬细胞，促进放射性肺炎的发生发展，是放射性肺损伤过程中的关键因子之一，抑制TGF－β1的小分子干扰RNA（TGF－β1－si－RNA）通过降低TGF－β1的表达，减轻放疗后肺组织的免疫反应和炎症反应。Lu Z等［24］用TGF-β1-si-RNA处理的C57BL/6小鼠放疗后，检测炎性反应、纤维化发生率、肺泡损伤程度及肺泡间隔情况、TGF-β1的表达及激活水平结果均提示TGF-β1的活性被抑制，显著减少放射性肺纤维化的产生。

间充质干细胞不仅具有分化成包括肺组织在内的多种组织细胞的特性，还具有靶向迁移到损伤组织部位的能力。损伤组织部位的细胞处于一种应激与炎症的状态，能够释放多种细胞因子、趋化因子、生长因子。这些趋化信号能招募动员间充质干细胞迁移到受损部位。间充质干细胞可保护放疗所致的Ⅱ型肺泡上皮细胞的DNA损伤、减轻炎症反应。Jianxin Xue等［25］在放疗后当天和14 d给予小鼠腹腔注射一定量的间充质干细胞，30 d后评估肺泡纤维化程度、血浆TGF-β1水平，肺组织MDA含量，均提示间充质干细胞可减轻放射性肺损伤。

随着对CD47越来越多的研究，其放疗保护作用被发现。CD47阴性的小鼠放疗后存活率及组织受损较轻微［26］，David R等［27］证实照射前阻断小鼠CD47，可保护小鼠肺泡细胞阻止其凋亡。这种保护作用使通过激活自噬实现的。抑制CD47可保护缺血的肺组织免受进一步损伤。基因防治与生物防治一般仅限于动物实验，其安全性和有效性在临床上还有待于进一步证实。

综上所述，由于肺对射线极为敏感，所以在胸部肿瘤的治疗中放射性肺损伤的发生不可避免。放射性肺损伤一般表现为累及性，最终表现为进展性和不可逆性。然而其发生机制尚未完全阐明，针对其防治的研究仅限于初级阶段。随着放疗技术的发展及分子生物学技术和基因技术在放疗领域的应用，相信关于该病的防治和预后将有很大的进步。

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［2016－02－14收稿，2016－03－12修回］ ［本文编辑：董冰媛］

Research progress on radiation-induced lung injury

ZHANG Qiu－qi①，WANG Yan－ming.①Liaoning Medical University/Jinan Military General Hospital，Jinzhou，Liaoning 121001，China

Lung injury；Radiation therapy；Research progress

R818

A

10.14172/j.issn1671－4008.2016.08.038

121001辽宁锦州，辽宁医学院济南军区总医院研究生培养基地（张秋琪）；250031山东济南，济南军区总医院放疗科（汪延明）

汪延明，Email：ymwang64@163.com

［Abatract］Radiation－induced lung injury is the mostly common complication induced by radiation therapy for chest cancer，which can not only limits the formulation of radiotherapy regimen and reduces the local control rate of tumor，but also seriously affect the patient's quality of life as well survival.This paper introduces recent related studies on radiation－induced lung injury，and its advances in this area.