一氧化氮在重要脏器缺血再灌注损伤中作用的研究进展

刘海强，赵国梁，王丙琼，程庆钦，王永丽，陈玉峰

一氧化氮在重要脏器缺血再灌注损伤中作用的研究进展

刘海强，赵国梁＊，王丙琼，程庆钦，王永丽，陈玉峰

大量的研究人员基于基础和临床对缺血再灌注损伤进行了广泛而深入的研究。在这些研究中，人们发现无论是外源性吸入的一氧化氮（NO）还是通过各种干预措施而生成的内源性的NO都发挥着重要的作用，现仅就NO在心、脑、肺及其他脏器缺血再灌注损伤中的研究做如下综述。

一氧化氮；缺血再灌注损伤；脏器

Jennings于1960年首次提出缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）的概念，组织和（或）器官缺血后，重新获得血流灌注和（或）氧供后，缺血的组织和（或）器官并未恢复其功能，相反细胞功能代谢障碍及结构破坏较缺血时更加严重，致使器官功能进一步恶化的综合征。缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理改变过程，由于它对组织或器官造成破坏，进而导致器官功能下降，最终给身体造成损害甚至危及生命，所以对于缺血再灌注损伤，基于基础和临床是研究的热点，研究人员进行了广泛而深入的研究。在这些研究中，人们发现无论是外源性吸入的一氧化氮（NO）还是通过各种干预措施而生成的内源性的NO都发挥着重要的作用，现仅就NO在心、脑、肺及其他脏器缺血再灌注损伤中的研究综述如下。

1 NO的生物学活性

外源性NO是一种气体分子，吸入后在体内经复杂的化学反应，生成自由基，发挥着广泛的生物学效应，尤其是在心血管系统中，如舒张血管、抑制白细胞和血小板聚集及在心脏中发挥功能调控和信号转导作用。内源性NO是由左旋精氨酸代谢产生的，在这个过程中一氧化氮合成酶（NOS）和二聚体氧化还原酶起催化作用。NO性质活泼，半衰期短，故对于内源性NO的研究大都集中在一氧化氮合酶（NOS）上。一氧化氮合酶（NOS）广义上可以分为两种，即构成型一氧化氮合酶（cNOS）和细胞因子诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。其中cNOS又分为内皮组织型一氧化氮合酶（eNOS）和神经系统型一氧化氮合酶（nNOS）。iNOS的产生受细胞因子和NF-κB的影响，nNOS和eNOS则在细胞内恒定表达。eNOS主要分布在血管内皮，其活性可以受某些增加细胞内钙离子的物质的刺激。这些可刺激eNOS活性的物质包括乙酰胆碱、缓激肽、5-羟色胺、血小板活化因子和组氨酸。低浓度NO可通过抗氧化作用发挥保护作用，首先通过对氧自由基的清除和通过阻止内皮收缩和裂口形成来抑制血管渗透性增加；其次通过抑制血管平滑肌增殖，来抑制因血管受损导致的结构重建。

2 NO在脏器再灌注损伤中的作用

2.1 NO与心肌缺血再灌注损伤 吸入NO对心肌有保护作用。Liu等［1］观察吸入NO对猪心肌缺血再灌注（IR）的影响，发现吸入NO能明显降低心肌梗死面积，改善梗死区心内外膜的血流灌注，同时通过对心肌过氧化物酶含量的分析发现，吸入NO后，心肌梗死区的白细胞浸润和细胞凋亡减少。Hataishi等［2］通过对鼠心肌IR模型的研究发现，再灌注前20 min吸入NO持续24 h，能降低心肌梗死面积，改善左心室收缩功能，减少心肌内的中性粒细胞浸润。以上都说明吸入NO后可通过抗炎反应而发挥心肌保护作用。内源性NO对心肌也有保护作用，这种保护作用主要体现eNOS活性的增强和由此产生的NO的增加。在韩蕾等［3］研究发现在大鼠缺血再灌注模型中，血管iNOS水平及活性增加，eNOS水平及活性降低，心肌NO水平降低，心肌梗死范围增加。Zhao等［4］在犬的心肌IR模型中发现缺血后处理可通过多个方面来发挥心肌保护作用，其中一个方面是通过提高血管NO的表达发挥作用。 Tsang等［5］在离体大鼠心脏中发现磷酸化的eNOS在后处理7 min时明显升高，此时产生的NO可发挥心肌保护作用。这一作用是通过激活cGMP和PKG参与缺血后ATP依赖的钾离子通道开放而实现的。Yang等［6］发现，再灌注前5 min给予NOS抑制剂可以抵消缺血后处理的心肌保护作用，而对单纯的缺血再灌注损伤无影响。这说明在缺血后处理的心肌保护中，NOS发挥了重要作用。Chen［7］研究表明，在大鼠体内抑制NO活性，则肠缺血预处理不能缩小后续心肌缺血再灌注造成的心肌梗死面积。绝大部分研究发现，eNOS活性的增强和由此产生的NO对心肌有保护作用，但是Li等［8］在探讨肢体缺血预处理对iNOS基因缺失型大鼠和正常大鼠的心肌保护作用中发现肢体缺血预处理可以减少正常大鼠心肌梗死面积和提高心室功能，而对iNOS基因缺失型大鼠没有这种保护作用，说明iNOS是肢体缺血预处理的关键因素之一。而Li的实验也表明，肢体缺血预处理首先引起骨骼肌内NF-κB升高，通过升高的NF-κB引起心肌内iNOS合成，再产生心肌对缺血的预适应。这说明NO或者iNOS并不是缺血预处理保护机制的启动因子而是中间媒介，在这个过程中NO体现了不可或缺的作用。

2.2 NO与脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注损伤的病理生理过程极其复杂，现在能够得到广泛认可的机制主要有：（1）自由基的产生及脂质的过氧化。自由基损伤主要导致线粒体功能障碍；脂质的过氧化致膜结合蛋白的结构和功能改变从而引起细胞凋亡；（2）兴奋性氨基酸的毒性作用；（3）细胞内钙离子超载；（4）一氧化氮的毒性作用；（5）炎症反应等。NO在脑缺血再灌注损伤中具有双重作用。NO的基态释放，具有扩张血管和抑制血小板聚集的功能，利于改善脑血流灌注并减少缺血性损伤；相反，过量的NO可以通过自由基或其他途径产生神经毒性，使缺血区边缘脑组织向梗死发展［9］。所以适当浓度的NO对脑血流调节有十分重要的作用，对神经元有保护作用，而过多的NO释放则表现出毒性作用，加重脑损伤。邓江等［10］研究发现大鼠脑组织缺血2 h，再灌注24 h后，大鼠脑组织及血清中SOD活性显著下降，iNOS活性及NO含量显著升高。而应用杜仲提取物后，SOD活性增高，iNOS活性及NO含量显著下降，提示降低iNOS活性可以降低由此产生的NO，从而产生脑保护作用。高红莉等［11］的研究也发现大鼠脑在缺血再灌注后，血清NO含量升高，而经过马黛茶多酚处理后的实验组中MDA、NO含量降低，SOD活性增强，从而发挥了脑保护作用。金锡姣等［12］的研究证实了葛根黄酮能降低大鼠缺血再灌注脑组织中NO含量，从而发生脑保护作用。王中晓等［13］的研究证实了姜黄提取物通过提高脑组织SOD活性、降低脑组织MDA和NO含量发挥脑保护作用。研究表明［14］，在培养大鼠脑血管平滑肌细胞时发现，阿司匹林（ASP）主要在翻译水平上减少iNOS的表达或者是抑制其活性，而减少NO的产生，从而降低对血管平滑肌的损害作用。Kwon等［15］认为，高浓度的阿司匹林可影响iNOS mRNA水平，使NO合成减少。De等［16］认为大剂量的阿司匹林也可以降低iNOS活性。也有研究证实，小剂量的阿司匹林在转录后抑制iNOS蛋白的表达和酶的活性，大剂量的阿司匹林在转录水平抑制iNOS mRNA表达。不论是应用那种药物，只要减少iNOS水平，降低NO含量，就可以起到脑保护作用。同时可推断出，作为脑组织，因其精密性和敏感性，只要有缺血性的损伤，iNOS活性就会增强，由此产生的NO就偏离基态保护作用，就会产生神经毒性作用，从而加重脑损伤。

2.3 NO与肺缺血再灌注损伤 随着外科技术和器官保存技术的巨大进步，肺缺血再灌注损伤主要发生在肺移植、体外循环或肺切除等手术后。其主要改变是肺血管内皮功能失调，表现为肺动脉高压和血管通透性增加。20世纪90年代因NO具有的穿透肺泡-血管屏障的高弥散性和对肺部血管的高选择性而被用于治疗肺动脉高压和肺功能不全的患者，在肺移植过程中，吸入NO能明显降低肺血管阻力，增加组织中cGMP含量，并能抑制移植肺组织中炎症介质（TNF-α）和iNOS的产生［17］。在兔缺血再灌注模型中，吸入NO增加肺顺应性，提高氧合作用，并降低肺动脉压和减少支气管灌洗液中的TNF-α水平［18］。Waldow等［19］对猪正常体温下在体肺IR的研究发现，在缺血前吸入NO能明显降低肺动脉高压、提高肺内血液的氧分压，延缓氧自由基的释放。同样的低浓度的亚硝酸盐［20］可以通过补充机体正常基态需要的NO，从而减轻肺损伤。对意识清醒的羊的研究［21］发现，抑制NOS可以造成肺动脉压增加，心排血量下降，标志着基础量的NO维持着静息时的低血管张力。对开胸兔的研究［22］显示，阻断NO可造成基础肺血管阻力的增加，从而说明了NO在调节肺血管阻力方面的重要性。在ARDS晚期呼出的NO处于低水平［23］，表明基础NO生成减少可能导致血管功能障碍。在离体灌注鼠肺［24］的研究中发现，抑制NOS和选择性耗竭eNOS可快速调节低氧性肺血管收缩反应。NO舒血管效应的降低也会干扰内皮源性的血管舒、缩因子的平衡。在离体小鼠肺中使用NOS抑制剂可以增强内皮素-1（endothelin-1，ET-1）的升压作用。在在体肺实验中［25］，NOS的抑制同样可以增强ET-1造成的肺微动脉收缩，提示NO和ET-1间紧密的互相调节关系。这些研究显示了NO在调节肺血管张力方面的重要性。

2.4 NO与肾缺血再灌注损伤 肾缺血再灌注损伤是发生急性肾损伤的最常见原因。对肾缺血再灌注损伤保护，有过很多研究，比如应用NO供体L-精氨酸治疗、缺血预适应等。有研究报道［26］，大鼠肾缺血60 min后应用NO供体L-精氨酸治疗后再灌注45 min，结果证实应用L-精氨酸能有效减轻肾缺血再灌注后的氧化损伤，提高肾的抗氧化能力。同样的结果也被病理学检查证实。另有研究［27］，在肾缺血再灌注损伤期间实时监测NO水平发现再灌注早期即出现NO浓度的升高，且能有效降低肌酐含量利于移植后的肾功能恢复。许益笑等［28］研究证实随着缺血再灌注时间延长，大鼠肾组织中NO含量逐渐下降，这与其他的文献报道［29］相符。同时他们还发现，左卡尼丁对急性肾损伤的保护作用机制是与其能增加NO含量有关的。邱涛等［30］的研究证实臭氧氧化预处理可通过提高eNOS表达，增加NO含量发挥肾保护作用。陈辉乐等［31］研究发现川芎嗪可以通过增加NO含量发挥肾保护作用。陆文俊等［32］的研究证实，iNOS在肾的晚期预适应保护中有重要作用，iNOS是晚期预适应的触发和调节因子，它参与了缺血预处理及多种药物预处理的晚期肾保护作用［33-35］。同时陆文俊等研究发现特异性的抑制剂（GW274150，特异性的iNOS抑制剂，对于nNOS和eNOS几乎没有作用）可以削弱这种保护作用，从而证实在小鼠肾缺血再灌注损伤的预处理中在iNOS作用下产生的NO有晚期肾保护作用。其作用机制是NO刺激鸟苷酸环化酶，从而使鸟苷酸变为环鸟苷酸（cGMP），进而激活蛋白激酶G并通过开放线粒体钾通道而产生肾保护作用［33］。

2.5 NO与其他脏器或组织的缺血再灌注损伤肝的缺血再灌注损伤发生的机制是复杂的，无论是何种机制，最后都是致肝损伤的因素如氧自由基，各种细胞因子和血管活性物质等的增加，而对肝起保护作用的因子如NO，PG及其他起保护作用的因子的减少所致［36］。肝是NO产生的主要场所［37，38］。现在多个实验证明［39，40］增加NO干预措施在各种实验模型中都是有益的。诸多研究证实，缺血再灌注损伤是皮瓣坏死的主要机制之一，在这一机制中NO有很重要的作用。L-精氨酸是一种NO生成剂，在皮瓣缺血期间，补充了L-精氨酸的动物组织中NO大量增加，相应提高了肌肉的存活率。吻合血管的游离移植后，于再灌注损伤早期输注L-精氨酸可以改善血管痉挛，增加组织灌注。Cordeiro及Kuntscher等［41，42］的研究证实局部注射L-精氨酸能减轻皮瓣缺血再灌注损伤，减少皮瓣坏死面积。晏泽等［43］证实任意皮瓣初期NO适量上升，对抗内皮素、儿茶酚胺等缩血管物质，扩张微循环，避免微血管长时间过度收缩，能有效改善循环。

3 小结

通过研究一氧化氮（NO）在脏器或组织缺血再灌注损伤中的作用发现，其在缺血-再灌注损伤过程中的作用极其复杂，具有两面性。NO本身为反应性极强的自由基，可氧化成硝酸盐或亚硝酸盐，还可进一步与过氧化物基团结合形成氧化亚硝酸盐，具有极强的细胞毒性作用。在缺血再灌注的过程中过量的NO则主要介导神经毒性作用。NO在缺血再灌注损伤中的神经毒性作用机制为：（1）诱导细胞凋亡。（2）扩大N-甲基-D天门冬氨酸（即兴奋性氨基酸）受体介导的神经毒性。（3）对线粒体的毒性作用。NO作用于含铁蛋白，产生毒性作用从而使含铁酶失活，进而抑制线粒体呼吸最终使ATP生成减少。（4）产生炎症反应。病理情况下产生的NO使白细胞在缺血区聚集、黏附及浸润，作为炎症介质直接参与炎症的病理进展过程；缺血再灌注损伤造成的应激和炎症，可诱导iNOS在转录水平激活，转录因子NF-κB和AP-1可使NO大量合成，而这种情况下产生的NO主要是在iNOS作用下产生的。常规情况下产生的NO作为血管稳态的调节剂，而此时的NO则通过与过氧化物酶结合形成RNS，加重缺血再灌注损伤。（5）形成硝基阴离子，它是一种强氧化剂。当产生的NO处于中、低浓度时，形成少量的硝基过氧化物是有益的，可以通过谷胱甘肽途径促进NO再生成，使血管收缩，同时抑制血小板黏附和白细胞聚集，对内皮细胞有保护作用；但由于过氧化应激时iNOS诱导的NO处于高浓度，则会在形成硝基过氧化物时竞争结合一部分超氧化物歧化酶（SOD），将不利于氧自由基的清除，并且形成的较高水平的硝基过氧化物可向组织扩散，与相应的组织蛋白和脂质结合形成脂质过氧化物，导致严重的细胞损伤并引起级联式的组织损伤。当然，适量的NO是维持血管稳态的调节剂，它可通过调节血管弹性，抑制血小板聚集、黏附和中性粒细胞黏附于内皮细胞，清除氧自由基，维持血管正常通透性，抑制平滑肌增殖，加强免疫功能及刺激内皮细胞再生等机制保护缺血损伤组织［44-46］。NO犹如双刃剑，既能对缺血-再灌注损伤起到保护作用，也具有加重损伤的作用。研究证实，不同形式的一氧化氮合酶（NOS）介导产生的NO的作用效果不同，对组织的影响也大相径庭。原生型NOS（cNOS）介导生成的NO，可以通过维持血管的弹性，抑制血小板和中性粒细胞聚集、黏附，来维持局部微循环的畅通，最终减轻缺血-再灌注损伤［47，48］。但在缺血早期，cNOS介导内皮细胞产生的高浓度NO造成了其前体L-精氨酸的大量消耗，且由于内皮细胞功能失调，导致NO生成减少或者不再产生NO，转而生成大量自由基。Nanobashvili等［49，50］报道，约70%的氧自由基是在这个时期产生的。在iNOS介导下生成的NO，在正常情况下可以维持正常血管张力和通透性，发生基态保护作用，但是损伤情况下产生的NO则可通过巨噬细胞介导的细胞毒性作用产生强烈的炎性反应，同时iNOS生成的过氧化亚硝酸盐使脂质过氧化，从而自由基的生成进一步增加，最终加重缺血-再灌注损伤。

综上所述，NO在缺血再灌注损伤中的作用是很复杂的，它起保护作用还是加重损伤与它是哪种一氧化氮合酶产生以及产生的时间和量的多少有很大关系。如何对其进行合适的调控，增加保护性NO的产生，最终减轻组织损伤，是值得研究的一个方向。

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［2016－02－16收稿，2016－03－14修回］ ［本文编辑：韩仲琪］

Research progress on the roles of NO in important organ's ischemia-reperfusion injury

LIU Hai-qiang①，ZHAO Guo-liang，WANG Bing-qiong，et al.①Anesthesia Dept.of No.89 Hospital of Chinese PLA，Weifang，Shandong 266012，China

In the large number of researches on ischemia-reperfusion injury based on the in-depth and extensively basic and clinical studies taken by many researches either exogenous of inhaled nitric oxide（NO）or the generated endogenous NO by various intervention measures are found them playing an important role in medical field.In this article authors do following summary of ischemia-reperfusion injury in heart，brain，lung and other organs associated with NO.

NO；Ischemia reperfusion injury（IRI）；Organs

R364.1+2

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.08.037

261021山东潍坊，解放军89医院麻醉科（刘海强，赵国梁，王丙琼，程庆钦，王永丽）；266102山东青岛，解放军91215部队医院（陈玉峰）

赵国梁，Email：zhaoguoliang021@163.com