心肌顿抑的发生机制及其防治措施研究近况

包头医学院(包头 014040)

李　欣△　郑玉云△　综述　杨玉梅▲ 　审校



心肌顿抑的发生机制及其防治措施研究近况

包头医学院(包头 014040)

李欣△郑玉云△综述杨玉梅▲审校

摘要心肌细胞在短暂缺血后,血供恢复而心功能却延迟恢复的状态称为心肌顿抑。引起心肌顿抑的原因很多,但其发病机制尚不明确,存在多种学说,目前对心肌顿抑的研究已经深入到基因水平,由于心肌顿抑的机制各异,因此其防治措施也存在多种形式。本文是对近年来有关心肌顿抑方面的研究做一综述,为心肌顿抑的发生机制和防治措施提供新的思路和方法。

主题词 心肌缺血/并发症 @心肌顿抑

心肌缺血再灌后会出现多种病理生理现象,心肌顿抑(Myocardial stunning,MS)就是其中一种。1982年有学者明确定义了心肌顿抑,指心肌细胞在短暂缺血后,血供恢复,心肌细胞未产生坏死凋亡,但心功能却延迟恢复,这一状态可持续数小时至数周不等,这种心功能抑制状态是可逆的[1]。随着对心肌顿抑的研究日益深入,人们对心肌顿抑的了解也越来越多,现就近年来心肌顿抑发生的机制及其防治措施综述如下。

1心肌顿抑发生的机制产生心肌顿抑的原因包括如心脏的手术治疗后、心脏复律后、各种类型的心绞痛、冠脉成形术、急性心肌梗死的再灌治疗以及神经元性心脏病等。但其发病机制尚不明确,存在多种学说,目前对心肌顿抑的研究已经深入到基因水平,其中普遍得到认可的机制如下。

1.1钙学说认为心肌顿抑是由于细胞中钙稳态失衡导致。它分为: ①钙超载：有学者发现缺血开始后,心肌细胞内的Ca2+浓度就开始增高,再灌开始后更多的Ca2+进入细胞内,使得Ca2+浓度进一步增加而引起钙超载。研究证实这是由于细胞膜受损和Na+-Ca2+交换异常导致；②心肌收缩蛋白降解：心肌细胞缺血-再灌注时,升高的Ca2+浓度可使钙依赖性蛋白酶激活,降解收缩蛋白,降低收缩蛋白对钙的敏感性,产生心肌顿抑。其机制是心肌细胞肌钙蛋白的修饰(包括肌钙蛋白的降解、肌钙蛋白间的交叉连接以及蛋白分解)；③肌浆网功能障碍致兴奋-收缩失耦联：兴奋-收缩耦联是受心肌细胞内Ca2+的浓度影响的,而Ca2+的浓度可以通过肌浆网的摄取、储存和释放来调节。有学者证明顿抑心肌中的肌浆网的摄钙能力降低,使肌浆网中的钙含量减少,当心肌细胞收缩时钙的释放量减少从而引起心肌细胞收缩功能降低；这些方面共同导致心肌顿抑的发生。

1.2氧自由基学说研究表明心肌缺血时,多种原因可导致大量次黄嘌呤的堆积,生成氧自由基；再灌注恢复以后,中性粒细胞被激活,引起氧自由基和炎症因子的大量释放；此外,缺血再灌注损伤了细胞的线粒体,生物氧的利用发生障碍,形成大量氧自由基。这些大量产生的氧自由基可以使得细胞酶活性降低,损伤细胞膜,使膜蛋白发生变性,磷脂酶C和磷脂酶D被激活,最终引起心肌细胞的收缩功能发生障碍,而导致心肌顿抑的产生[2]。

1.3能量代谢学说有学者发现,心肌细胞缺血后细胞中ATP生成不足,再灌注血流恢复后,血流的增加导致细胞中ATP含量进一步降低；也有学者研究发现心肌顿抑时能量代谢障碍主要体现在能量的利用发生了障碍,他们指出再灌后ADP含量降低,不能发挥CP的最大活力,使得肌球蛋白ATP酶不能与ATP相结合,同时由于ATP酶结构发生了变化,使得ATP酶活性降低,导致ATP不能正常被细胞利用；能量的利用障碍还体现在一些能量被无效的传导到心肌细胞的收缩过程中和非收缩活动时损耗能量的增加,比如细胞膜上的ATP酶由于需要清除细胞中增加的Ca2+而引起的能量损耗的增加；种种原因导致心肌细胞能量不足,心肌收缩功能障碍,从而引发心肌顿抑[3]。

1.4微血管学说有学者研究发现心肌顿抑时,心脏的微循环是正常的,其血流量及血液供应较心肌顿抑前也没有任何明显改变,但是当使用血管扩张的药物后,由于血流量的增加而引起了心功能的大幅提高,在正常的心肌细胞中却不会出现这样的情况；另有学者研究发现在猪的心肌顿抑模型中,当血供恢复半小时后心肌细胞中仍然能够持续生成乳酸,揭示了心肌顿抑中可能存在微循环灌注的受损灶或者需氧量的增多；扩血管的药物也可能是通过舒张微血管或者解除微血管的痉挛以达到增加局部缺血灶的氧供而提高顿抑心肌细胞的功能,亦或者通过降低局部乳酸的堆积而改善心肌细胞的功能；因为此学说可以较好的解释心肌顿抑中产生的一些现象,所以值得我们进一步研究[4]。

1.5基因表达层面的学说有研究率先提出了缺血再灌注时基因表达改变的概念。其研究显示c-fos和jun-B在缺血和再灌注时均升高,提示即使是短时间的缺血再灌注也可以改变心脏基因的表达；有研究发现猪的顿抑心肌中约1/3参与心肌存活的核编码基因上调,缺血初期这些基因表达就开始升高,顿抑的时候达到最高峰,当心功能恢复正常时这些基因的表达也恢复正常；随后有学者在人的顿抑心肌中也发现了一些基因表达水平的改变,并揭示了这些基因表达水平是通过何种机制对心肌细胞进行保护的；越来越多的证据表明心肌顿抑与基因表达水平的改变之间存在着密不可分的联系[5]。

2心肌顿抑的防治措施心肌顿抑是可逆的,因此通常情况下无需治疗,但对于有严重的冠脉病变的患者或者患者已存在心功能的降低,此时如果患者再发生心肌顿抑,会导致患者出现心力衰竭而增加病患的病死率。此时就需要对心肌顿抑进行干预,处理的方法分为：①在心肌顿抑发生后改善心肌顿抑；②在心肌顿抑发生前使用药物预防性的防止心肌顿抑的发生。

2.1缺血预处理和后处理有学者研究发现,在狗的心肌细胞持续缺血前或持续缺血后,给予一次或多次周期性短时间的局部缺血,然后再给予长时间的再灌注,这样可以增强狗心肌细胞抵抗因持续缺血对其造成的结构和功能的致命性损伤的能力；越来越多的临床研究证明了缺血预处理和后处理对心肌顿抑保护的可行性、安全性以及有效性[6]。

2.2钙增敏剂和钙离子拮抗剂有学者发现,若缺血前给予钙增敏剂可以充分预防心肌顿抑的出现；另有学者在狗的心肌顿抑预处理中发现,使用了钙离子拮抗剂后也起到了预防心肌顿抑的作用；在大量研究证明的基础上,可以说钙增敏剂和钙离子拮抗剂对心肌顿抑的保护作用是有目共睹的[6]。

2.3清除或抑制氧自由基研究证明预防心肌顿抑可以通过清除或抑制氧自由基来实现。超氧化歧化酶和过氧化氢酶能明显改善顿抑心肌的收缩功能；有学者研究发现,东莨菪碱在绵羊心肌顿抑的模型中可以降低NO的生成,减少脂质过氧化物形成而保护顿抑心肌[7]；另有学者研究也证明使用抗氧化剂也可以改善心肌顿抑[8]；所以清除或抑制氧自由基成为了防治心肌顿抑的又一个重要措施。

2.4其它方法研究表明在再灌注前或再灌注期间输注OG-Vl(一种核苷和核苷酸混合物),能通过改善能量代谢达到明显对顿抑心肌的保护作用[9]；有研究者在对家兔的实验中,利用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利通过改善微循环的方法促进了顿抑心肌收缩功能的恢复[10]；另有学者研究发现[11],如果再灌注前即给予降钙素基因相关肽,可以明显改善心肌顿抑,这说明改变某些基因调控表达水平而产生的产物也能达到预防心肌顿抑的发生。此外,中国传统医学为心肌顿抑的预防和治疗也做出了相当大的贡献,研究发现一些中草药及其制剂对心肌顿抑也具有保护作用。如有研究者证明川芎嗪对麻醉家兔心肌缺血再灌注所致心肌顿抑具有保护作用；另有研究证实四逆汤对心肌顿抑也可产生保护作用等。

3结语可以看出通过各个机制间的相互作用和相互影响所形成的恶性循环最终可以造成心肌顿抑。因此,所有针对能够导致心肌顿抑发生的机制的处理都能在一定程度上改善心肌顿抑的产生。随着分子生物学技术的不断发展以及人们对心肌顿抑的不断深入了解,人们会找到解决心肌顿抑的更好方法和措施。

参考文献

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(收稿：2015-12-10)

【中图分类号】R542.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.060

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