激素性白内障的研究新进展

伏小甜，于永斌



激素性白内障的研究新进展

伏小甜，于永斌*

糖皮质激素是一种在许多生理过程中发挥重要作用的类固醇激素,在临床上全身应用可用来治疗过敏、自身免疫性疾病以及器官移植后等；局部滴眼可以用于各种内眼手术后预防感染等。引起激素性白内障的主要原因是长期全身或者局部使用糖皮质激素。激素性白内障是一种特殊的后囊下白内障，其发病机制复杂，至今仍没有较为明确的研究证明其确切的发病机制，而且激素性白内障的发生是不可逆的过程，所以研究激素性白内障的发生发展有着重大的意义。本文就激素性白内障在近年来的研究成果做出总结。

糖皮质激素;激素性白内障;发病机制

0 引言

激素性白内障(Glucocorticoid induced cataract，GIC)的发生大多是由于糖皮质激素的长期应用造成的。糖皮质激素是一种在许多生理过程中发挥重要作用的类固醇激素,临床上作为抗炎药用来治疗过敏、自身免疫性疾病以及器官移植。近年来，许多报道提出糖皮质激素引起的与眼科相关的复杂变化。然而，糖皮质激素性白内障的确切发病机制在目前的研究中尚未明确。基于有限的研究成果，研究者开始对激素性白内障的机制有一定的了解并开始认识到此现象的复杂性。

1 晶状体上皮细胞

正常情况下，晶状体前囊下存在晶状体上皮细胞，其为一种单层的上皮细胞。晶状体上皮细胞有着非常活跃的代谢能力，在白内障的发生发展中发挥重要作用。随着晶状体上皮细胞的不断生长，到达赤道部时会增殖分化成为晶状体纤维，而在正常情况下，晶状体上皮细胞不会出现在晶状体后囊[1]。在分化过程中，晶状体纤维细胞会发生一系列的变化，如失去其细胞核和大多数细胞器，这些变化使得晶状体能够维持其正常的结构并保持透明度[2]。

2 激素性白内障

糖皮质激素因为其有独特的反应机制以及在疾病治疗创伤愈合上的优势，能够在许多疾病中发挥着独特的疗效。然而，糖皮质激素局部或者全身的长期应用也可以带来许多不良反应，如导致激素性白内障的发生。激素性白内障是一种有别于普通后囊下白内障的特殊类型的后囊下白内障。晶状体后囊下皮质浑浊是激素性白内障的主要临床表现，观察晶状体后部的组织发现，在晶状体后极出现上皮细胞，晶状体纤维细胞的排列也发生紊乱、肿胀等[3]。使用糖皮质激素1年左右就会发生激素性白内障；其发生和发展与糖皮质激素的剂量有一定的关系；而且儿童比成年人对激素更加敏感，发生激素性白内障的几率大大增加；不仅是年龄，局部应用糖皮质激素比全身应用更容易导致激素性白内障。激素性白内障的发展可使视力下降，对视力造成的损害是不可逆的过程，因此，对激素性白内障展开深入研究意义重大。

2.1 激素性白内障的实验模型 要想进一步研究激素性白内障，必须建立相关的实验模型。有研究表明，将1%氢化可的松(1 mg/kg)作用于鼠双眼，可以建立在晶状体形态学上与人激素性白内障相似的模型，在离体大鼠晶状体培养实验中也已证实，RU486可抑制Dex诱导的晶状体混浊[4]。同时鸡胚实验的研究发现，在给予Dex前2 h直到12 h后，RU486可有效抑制白内障的形成[5]。

2.2 激素性白内障的发病机制

2.2.1 细胞黏附作用异常 细胞黏附分子是一种重要的连接分子，不仅能够连接细胞骨架，还能够维持正常的晶状体上皮细胞分化、迁移等，当其缺乏时容易导致白内障的发生[6]。晶状体上皮细胞、晶状体纤维中存在着一些黏附分子，如E钙黏附蛋白、N钙黏附蛋白，激素的作用会降低这些黏附分子的表达，从而使得纤维细胞和后囊膜之间以及纤维细胞之间不能发生正常的黏附作用，进一步影响上皮细胞的正常分化，最终使大量异常分化的细胞聚集在晶状体后囊膜，从而使晶状体发生混浊[7]。

2.2.2 糖皮质激素受体介导 许多免疫组化和原位杂交实验已经证实，受体蛋白及受体mRNA存在于人和大鼠的晶状体上皮细胞中[8-9]。糖皮质激素受体(GR)是一种细胞内的蛋白质，其分子量是94 kD，在人和哺乳动物的有核细胞中广泛存在。糖皮质激素只有与GR结合才能发挥作用。GR作用广泛，如参与机体应激反应、抗炎作用、抗免疫作用、促细胞凋亡等[8]。地塞米松是一种能够高效结合GR的糖皮质激素的衍生物，而RU486也能够与GR相结合；地塞米松能够使GR的氨基酸残基磷酸化，从而使GR激活，而RU486通过抑制这种磷酸化来使地塞米松对GR的激活产生拮抗作用[10]。晶状体上皮细胞的实验表明，大量的基因上调出现在糖皮质激素作用于晶状体上皮细胞4 h及16 h后，而在激素作用24 h时；则出现上调和下调的基因几乎相同，而在激素作用48 h时又出现基因上调，表明GR被激活后对靶基因的转录调节发生在4、16和48 h，即作用的早期和晚期，细胞的功能很可能因为在晚期表达上调的基因受到影响[11]。激活后的GR能够通过调控靶基因的表达来影响对应的靶基因的功能，影响的方面主要为细胞周期调控、信号传导、细胞骨架的改变和细胞连接[12-13]。

2.2.3 抑制Na+-K+-ATP酶 晶状体内离子进出细胞的平衡以及晶状体细胞内低Na+高K+的状态是通过Na+-K+-ATP酶维持的。不仅如此，Na+-K+-ATP酶还能使细胞内外水及离子分布平衡，维持其正常的浓度梯度，转运溶质和氨基酸等；当Na+-K+-ATP酶的功能受到抑制时，会直接损害细胞膜，改变细胞膜的通透性，而白内障的发生就是由于Na+和水积聚在细胞内，使晶状体浑浊水肿产生的[14]。

2.2.4 改变晶状体蛋白的结构和功能 糖皮质激素的长期使用，能够使晶状体蛋白形成蛋白加合物，这种加合作用能够改变晶状体蛋白正常结构，使其形成新的晶状体蛋白构象，从而使其功能也发生改变。研究发现，激素中的C-20羰基和C-21羟基能够与晶状体蛋白作用，形成稳定的蛋白化合物[15]。由于激素-蛋白加合物形成过程需要一定的条件，而晶状体能够满足这些过程所需条件，有研究指出，这种由激素作用形成的蛋白化合物的积累能够促进激素性白内障的形成。

2.2.5 氧化损伤学说 已有研究证实，氧化应激在激素性白内障的发生中具有起始作用[16-17]。当晶状体遭受氧化损伤时，其蛋白质构象会发生改变，蛋白分子间的氧化性也发生改变，导致蛋白大量聚集，晶状体浑浊，白内障形成。然而，晶状体中有抗氧化机制，如自由基清除系统、谷胱甘肽(GSH)还原酶系统等能够保护晶状体尽量免受氧化损伤。当晶状体受到损害时，还原型GSH的水平会降低。

糖皮质激素对氧化保护机制有一定的作用。晶状体内GSH在糖皮质激素处理后出现下降[18]。有研究表明，维生素E能够对晶状体上皮细胞产生一定的保护作用。应用较小剂量维生素E可加速激素诱发GIC的发生发展，继续加大维生素E的剂量则可减少GIC的发生[19]。

2.2.6 发生异常的细胞分化 正常生理条件下，晶状体前囊和其赤道部是上皮细胞的主要存在部位，而GIC的上皮细胞位于晶状体后囊，并且未分化，导致后囊下浑浊[20-21]。成纤维细胞生长因子、表皮生长因子，转化生长因子β、胰岛素样生长因子等是导致晶状体上皮细胞增殖和分化的主要调控因子，其主要存在于睫状体上皮细胞和房水中，从而维持晶状体的正常结果和生理功能。调控因子异常表达可以引起后囊膜异常细胞的堆积，导致晶状体发生浑浊[22]。Jobling等[23]研究发现，GIC的发生可能是由于激素直接或间接作用于睫状体组织时，使睫状体产生和释放的生长因子发生一系列变化，引起上皮细胞异常增殖与分化，而未分化的细胞移行，积聚在晶状体后囊下，导致后囊下浑浊。

3 糖皮质激素受体抑制剂RU486

临床上，RU486是一类通过与甾体类激素拮抗而被广泛应用于妇产科的炔诺酮类衍生物，能特异性地结合人体孕酮受体(PR)而发挥作用。在蛋白质分子水平上，糖皮质激素与PR存在相似的氨基酸碱基排列顺序，因此，RU486可以发挥类糖皮质激素的作用[24]。并且，RU486与糖皮质激素受体亲和力很高，两者的结合阻断RU486从热休克蛋白上释放，使得该复合物不能从细胞核内转运到细胞质，从而阻遏糖皮质受体[25]。研究表明，RU486通过抑制大鼠晶状体中糖皮质激素所诱导的Na+-K+-ATP酶和波形蛋白的表达发挥相应的作用[23]。由此可见，RU486可以抑制激素性白内障的发生，而这种作用是通过抑制糖皮质激素受体功能所实现的。

4 波形蛋白与激素性白内障

近年来，越来越多的证据指出波形蛋白与激素性白内障的形成存在着密切关系。波形蛋白是一种能够在许多细胞中发挥作用的细胞骨架蛋白，在维持细胞的完整性方面起着至关重要的作用。此外，有研究发现，波形蛋白同样在晶状体细胞中表达，维持晶状体结构和功能的完整性。波形蛋白在晶状体上皮细胞中的表达最为明显，而在晶状体的其他细胞中的表达较少。所以，有学者提出，波形蛋白表达的改变可以对细胞的生长迁移、信号转导及凋亡等产生影响，使得纤维细胞的正常分化受到影响，最终导致晶状体浑浊并发生白内障[26]。

关于糖皮质激素性白内障的所有假设尚未被证实，有待进一步研究阐明激素性白内障的发病机制、晶状体上皮细胞的生物学活性和RU486，以更好地了解糖皮质激素在发病过程中的作用原理，以治疗和预防激素性白内障。

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New progress in the study of glucocorticoid-induced cataract

FU Xiao-tian,YU Yong-bin*

(the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

Glucocorticoid is a steroid hormone that plays an important role in many physiological processes.It can be used to treat allergies,autoimmune diseases and organ transplantation in clinic;eye drops can be used to prevent infection and so on.Main cause of steroid-induced cataract is a long-term systemic or topical corticosteroids.Glucocorticoid-induced cataract is a kind of special subcapsular cataract and its pathogenesis is complex,and up to now,there is no more specific research to confirm the exact pathogenesis and steroid-induced cataract is the occurrence of irreversible process.Therefore,the study of occurrence and development of steroid-induced cataract has a great significance.This article makes a summary of the research results of steroid-induced cataract in recent years.

Glucocorticoid;Glucocorticoid-induced cataract;Pathogenesis

2016-04-07

哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨 150001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611030