妇科肿瘤中宫颈癌高危因素及筛查研究进展

中国人民解放军211医院（150080）张怡 张倩 梁悦

近年来，发展中国家爆发宫颈癌的发病率已经领跑于世界的首位，我国每年发病人数约占世界发病总数的1/3左右[1]。随着宫颈癌筛查的不断发展，宫颈癌的发病率明显下降。在过去的几十年里宫颈癌的死亡率仍处于发展中国家首位，而发达国家已经减少了70%左右[2]。我国由于人口基数较大，每年宫颈癌新发病例人数约在13万以上，这其中至少有2万～3万妇女死于宫颈癌，因此宫颈癌的防治任务十分艰巨[3]。在大多数发展中国家和地区，宫颈癌的发病率及死亡率仍然居高不下，其中重要的原因是缺乏对宫颈癌癌前病变和早期癌症的筛查机制，或因财力不足难以使广大适龄妇女享有规范的筛查服务，且筛查质量欠佳[4]。宫颈癌疾病的发生与人乳头瘤的病毒（HPV）的关系较为密切。宫颈癌发生病变之前主要原因是因为持续感染高危类型的人乳头瘤病毒，这也成为癌前病变发生的必要因素。目前认为持续地感染了高危型的此病毒，是诱发癌前病变和癌变的根本原因。因此，宫颈癌的早期诊断十分重要[5]。

1 引发宫颈癌的病因

1.1 HPV感染 HPV是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒，大约包含8000个碱基对，属于双链闭环的小DNA病毒。截止到目前，有120多种HPV基因型被医学界所发现，这其中包含大约40个和生殖道感染密切相关的基因，根据它们的致癌类型，可以将它们分为高危(致癌)型、可能致癌型和低危型HPV。高危型中与宫颈癌的致癌密切相关的基因是HPV16、18、31、33 ，其中以HPVl6、18 两型最为显著。Rion等检测证实宫颈癌中这两型DNA病毒的检出率达70%以上。其中宫颈鳞癌中多为HPV16型，宫颈腺癌中多为HPV18型，而在湿疣等良性病变中发现的大多都是低危型的。高危型包括HPV16，18，31，33，35，39，45，52，56，58 等可诱发全身多部位癌变如CIN Ⅱ、CIN Ⅲ和宫颈癌等。Mattheus等报道，99.7%的宫颈癌患者可检出高危型的HPV[6]。

1.2 性生活 生活中如早婚、早育、性交频繁、性伴侣过多、多产、宫颈糜烂、精神刺激等都是可诱发宫颈癌变的原因[7][8]。黄诺洁等[9]在临床研究中发现43例患有宫颈癌的年轻妇女中，有11例性生活的年龄均小于20岁，占其宫颈癌总数的25.6%，年龄的大小与宫颈癌的形成比率成反比。第一次性交时间越早，越易引起宫颈癌的形成[10]。

1.3 生活条件 相对于发达中国家而言，宫颈癌在发展国家中发病率可谓相对较高，农村比城镇宫颈癌发病率要高得多，这主要是由于农村生活卫生条件差、人们卫生意识不强，医疗卫生资源、设施匮乏，就医晚，诊疗水平、条件有限等[11][12][13]。

1.4 吸烟 一项研究显示，随访2年，发现吸烟者比不吸烟者HPV持续感染的风险高两倍，因为吸烟会加速宫颈感染的进程。年轻女性中，暴露有童年吸二手烟史的都会持续增加病变的风险[14]。

2 宫颈癌诊断方法

在日常生活中，我们应该抱有早预防早治疗的理念来看待宫颈癌。前期我们必需要做好宫颈癌的筛查工作。为了最大程度的减轻宫颈癌疾病对女性健康和生命的危害，我们应该尽量选择多种筛查技术相结合的方法[15][16]。宫颈癌的筛查技术主要包括以下几种方法。

2.1 传统的巴氏涂片 对于采用该技术进行诊断筛查的患者，首先临床医生手持刮板，以患者的宫颈外口为圆心，在鳞柱上皮交界处，轻轻刮取1周，然后将刮取物涂于玻璃片上，之后选用95%的酒精固定、染色，最后阅片[17]。根据最新的国内外研究报道，表明传统的巴氏涂片可能会存在较高的假阴性[18]，因为巴氏涂片可能存在获取的标本不完整、涂片厚度不均匀，以及病变细胞被过厚地覆盖了等原因。

2.2 组织病理学判读 病理切片的制作过程主要包括：标本采集、固定、脱水、浸蜡、包埋、切片等。采集的标本主要是来自在阴道镜下出现可疑病变处，后续用苏木素-伊红染色(H.E染色)后进行阅片判读。组织病理学阴性诊断包括：正常麟/柱状上皮细胞，宫颈炎症，尖锐湿疣等。组织病理学阳性诊断包括：宫颈上皮内瘤变I级(CINI)、CINII级、CINIU级、宫颈原位癌(CIS)和宫颈浸润癌等[19][20][21]。

2.3 HPV检测 HPV的检测被称为宫颈癌筛查的最常见手段[22]。现在对HPV检测方法有多种，例如高危型的HPV必须用较高的敏感度实验来完成检测，我们通常采用第二代杂交捕获实验法（Hybird CaptureⅡ），它可同时检测高危型HPV的13种类型，并且有较宽的HPV检测谱。因此，通过高危型HPV检测技术和细胞学联合运用进行宫颈癌和CIN的筛查，可以实现对大范围人群的HPV宫颈癌风险预测的普查，可以判之宫颈癌发病的风险指数以及时间间隔。并且HPV测定在预测CKC术后残留或复发中有重要的价值[23][24]。

2.4 液基薄层细胞学检查（TCT） 该技术是选用特制的毛刷，将宫颈脱落细胞洗入小瓶中，小瓶中装有细胞保存液，毛刷于小瓶中搅拌搅动数十秒弃之，再通过高精密度过滤膜过滤后，取滤后的上皮细胞制成直径为20mm薄层细胞于载玻片上，95%酒精固定，经巴氏染色、观察[25]。按联合2001年国际癌症协会(NCI )推荐的TBS (The Bethesda System)分类标准作出诊断[26]。敏感性为90.1%，特异性为94.1%。

2.5 HC-II高危型HPV DNA检测 HPV DNA检测采用Hybrid Capture 2 (HC2)的方法(Digene Corporation，MD)。这项筛查技术是对13种高危型和5种低危型的HPV病毒进行检测，它是第二代基因杂交捕获技术，拥有较强的灵敏度，lpg HPV DNA相当于100000 HPV当量。该技术主要由布板、变性、杂交、杂交捕获及检测等操作方法组成。HPV DNA测试阳性为cutoff值大于1.0[27]。敏感性为97%，特异性为88.3%。

3 筛查现状

自1941年起巴氏图片法就作为一种宫颈癌早期筛查手段被引入到医学界，自此这项技术在世界大范围较快地发展起来，该技术的广泛推行使得早期癌前病变检出率大幅度的提高，很大程度上降低了宫颈癌癌症的发病率和死亡率[28-31]。但巴氏细胞学涂片的准确性受诸多因素的影响，准确率较低，存在50%假阴性。组织病理学与巴氏涂片法类似，会因操作方法的影响因素导致准确率不高[32]。宫颈癌筛查中HPV检测是目前应用较多的一种方法，它是验证宫颈癌发生、发展的必要因素，也可作为检测高危型HPV的一种重要的筛查手段，这对宫颈癌筛查诊断以及治疗具有较高的意义和价值[33]。在临床中，对高危人群和宫颈疾病患者定期做HPV感染及亚型的筛查工作，这对于诊断、预防和治疗宫颈癌具有重大的意义[34]。当前在国际上较为高效的宫颈癌检测方法分为两种：HC-II检测和宫颈液基薄层细胞学(TCT)检测。这两种方法也是宫颈癌检测中灵敏度、特异度、准确性、阳性和阴性预测值的测定的首选方案[35]。

目前应用在宫颈癌方面的诊断筛查方法有很多种，无论是何种方法它都有自身的优势与不足，所以我们对患者进行治疗时，要根据其自身实际情况，考虑地域、身体状况的不同和经济水平的差异，从而选择适当筛查方法，以期得到最佳的筛查效果。