唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察

2016-04-05虞晓林

实用临床医药杂志 2016年11期

关键词：唑来膦酸肿瘤坏死因子非小细胞肺癌

虞晓林, 申　泓

(三六三医院肿瘤科, 四川成都, 610041)

唑来膦酸联合化疗治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效观察

虞晓林, 申泓

(三六三医院肿瘤科, 四川成都, 610041)

关键词:非小细胞肺癌; 骨转移; 唑来膦酸; 疼痛; 肿瘤坏死因子-α; 血清钙

骨转移是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一, 其中30～55%晚期肺癌患者会发生骨转移，以脊柱、肋骨等较为常见，易导致骨疼痛、骨相关事件(SRE)[1]。目前，临床治疗肺癌骨转移主要采用双膦酸盐类药物、化疗、免疫治疗、靶向治疗和癌痛三阶梯止痛等治疗方法。唑来膦酸属于新一代双膦酸盐类药物，可有效缓解由骨转移引发的疼痛，降低SRE发生率。有研究[2]指出，靶组织产生细胞因子与肿瘤组织表达的特异性受体结合，可促使破骨细胞修复、转移。多项研究[3]指出，唑来膦酸治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌等骨转移安全有效。本文分析了唑来膦酸联合GP方案治疗NSCLC骨转移的效果及对细胞因子、骨代谢标志物的影响，现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2011年1月—2014年1月本院确诊为NSCLC骨转移患者86例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各43例。对照组中男34例，女9例，年龄40～76岁，平均(53.26±5.18)岁；病理类型: 23例鳞癌，14例腺癌，6例腺鳞癌。观察组中，男32例，女11例，年龄42～75岁，平均(51.86±5.27)岁；病理类型: 21例鳞癌，15例腺癌，7例腺鳞癌。2组性别、年龄、病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①经临床病理证实为NSCLC, 且经CT、PET/CT等检查证实存在骨转移; ② 入组前未接受针对骨转移的相关治疗; ③ 预计生存周期>3个月; ④ 化疗耐受良好; ⑤ 经医院伦理协会通过，患者知情并自愿签署知情同意书。排除标准: ① 严重心肾功能障碍; ② 入组前接受全身核素放射治疗、唑来膦酸等治疗; ③ 过敏体质。

1.2治疗方法

对照组给予GP方案化疗，吉西他滨1 000 mg/m2静脉滴注30 min, 第1、8天，顺铂30 mg/m2，第1～3天；连续3周，休息1周，4周为1个治疗周期。观察组在对照组基础上给予唑来膦酸4 mg+生理盐水100 mL静脉滴注，滴注时间>15 min，每4周给药1次。2组均以4周为1个周期，共2个周期。

1.3疗效评价标准

参照WHO[4]的疼痛缓解标准评估疼痛疗效。有效: 疼痛分级下降2级及以上；显效: 疼痛分级下降1级；无效: 未达到上述标准。总有效率=(有效+显效)/总人数×100%。参照《现代骨转移瘤诊治学》[5]拟定的骨转移癌疗效评价标准。完全缓解(CR): 病灶基本消失，且持续时间≥4周；部分化解(PR): 骨转移病灶钙化所缩小，且持续时间≥4周；稳定(NC): 骨转移病灶无变化；进展(PD): 病灶增加或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总人数×100%。

1.4观察指标

治疗前后均行空腹静脉采血3 mL, 3 000 r/min离心10 min, 分离血清。采用放射免疫法检测IL-6、TNF-α, MTB比色法检测Ca2+, 试剂盒由美国DPC公司提供。采用酶联免疫吸附法检测NTx、BSP, 试剂盒由上海朗顿生物科技有限公司提供。记录2组治疗期间不良事件和不良用药反应发生情况。

1.5统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计数资料采用%表示，行χ2检验，计量资料采用均数±标准差表示，行t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

观察组中疼痛缓解22例，显效18例，无效3例，疼痛缓解总有效率为93.02 %；对照组中疼痛缓解11例，显效20例，无效12例，疼痛缓解总有效率为72.09%。观察组疼痛缓解总有效率显著高于对照组(P<0.05)。观察组骨转移癌治疗为CR 19例，PR 18例，NC 5例，PC 1例，总有效率为88.37 %；对照组骨转移癌治疗未CR 14例，PR 12例，NC 12例，PC 5例，总有效率为60.47%。观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。治疗后，2组IL-6、TNF-α、Ca2+均较治疗前显著下降(P<0.05), 且观察组指标均显著低于对照组(P<0.05), 见表1。治疗后，2组NTx、BSP均较治疗前显著下降(P<0.05); 观察组指标均显著低于对照组(P<0.05), 见表2。

与治疗前对比, *P<0.05; 与对照组对比, #P<0.05。

观察组发生椎体压缩变形3例(6.98%), 脊柱压迫2例(4.65%), 高血钙症1例(2.24%); 对照组发生椎体压缩变形2例(4.65%)，脊柱压迫1例(2.24%)，高血钙症8例(18.60%)。2组椎体压缩变形、脊柱压迫发生率无显著差异(P>0.05); 观察组高血钙症发生率显著低于对照组(P<0.05)。观察组呕吐2例，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制4例，发热、肌痛各2例。对照组呕吐、发热各1例, Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制3例。2组不良用药反应发生率无显著差异(P>0.05)。

3讨论

NSCLC晚期往往会伴随出现骨转移，50%癌症患者的疼痛与骨转移有关。临床研究[6]发现，恶性肿瘤骨转移主要与破骨细胞活化和成骨细胞抑制有关。受破骨细胞活化的影响，骨组织微环境发生变化，分泌引导肿瘤细胞迁移骨组织的因子、骨基质生长因子等；此外，肿瘤细胞释放白介素-1(IL-1)、集落刺激因子-1、IL-6、TNF-α等，激活破骨细胞，加重其骨组织的破坏。因此，临床治疗骨转移癌应重视对IL-6、TNF-α等细胞因子的监测。

全身化疗是临床治疗NSCLC骨转移的常用方式之一，可作用于骨小梁，抑制破骨细胞活性，且止痛效果较好。目前，本院主要采用GP化疗方案治疗，提高NSCLC骨转移癌近期疗效，延长中位生存周期。然而，长期化疗会伴随不良用药反应，疗效并不理想。唑来膦酸属于第3代双领酸盐类骨质吸收抑制剂，骨亲和力较高，用药后能优先作用于骨质破化部位，干扰破骨细胞；降低使破骨细胞活性，减少其对骨组织的破坏；抑制小分子酶(GTP酶)酶异戊二烯化，减少其对蛋白的修饰，抑制肿瘤细胞增殖[7]。此外，该药物具有活性强的优势，可延长作用时间，有效缓解患者疼痛症状。车建华等[8]将56例乳腺癌多发骨转移患者均分为观察组(希罗达+唑来膦酸)和对照组(希罗达)，发现观察组骨痛缓解率为82%, 对照组骨痛缓解率为43%, 说明唑来膦酸能够有效缓解骨痛。陈惠国等[9]采用唑来膦酸治疗NSCLC骨转移，疼痛治疗有效率为83%, 治疗后生活质量明显提高。李奋强等[10]分别采用唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠3种药物治疗恶性肿瘤骨转移癌，发现唑来膦酸在降低SRE发生率上优于其他2种。

本研究中，将86例患者分为观察组(唑来膦酸+GP方案)和治疗组(GP方案)，发现观察组疼痛缓解效果和骨转移癌治疗效果显著优于对照组(P<0.05)，说明唑来膦酸联合GP方案治疗NSCLC骨转移疗效确切，与玛依努尔·艾力等[11]研究结果一致。周江云等[12]等发现，放疗联合唑来膦酸治疗骨转移癌可减轻疼痛程度。本研究中，观察组IL-6、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05), 作者认为可能与唑来膦酸能够抑制破骨细胞活性和功能，减少细胞因子IL-6、TNF-α释放及抗血管生成作用有关。陈奕霖等[13]对比唑来膦酸联合化疗(治疗组)与单独化疗(对照组)治疗肺癌骨转移癌的效果，发现观察组TNF-α、碱性磷酸酶下降幅度较对照组显著(P<0.05)。

NTx属于骨胶原，其中Ⅰ型骨胶原占骨有机质的90%以上，可作为临床诊断破骨细胞破坏骨组织程度的特异性指标。BSP主为骨细胞外基质中的主要蛋白，直接参与细胞黏附、转移，是临床判断肿瘤细胞侵袭的重要指标。本研究中，观察组治疗后NTx、BSP显著低于对照组(P<0.05)，说明唑来膦酸+GP方案可减轻骨组织受损程度。

参考文献

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[3]刘欣红. 唑来膦酸联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的疗效观察[J]. 现代肿瘤医学, 2011, 19(7): 1412-1414.

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[9]陈惠国, 黄邵洪, 罗学平, 等. 临床用药研究唑来膦酸联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌骨转移的临床观察[J]. 广东医学, 2011, 32(13): 1744-1746.

[10]李英华, 王彦, 李曼, 等. 唑来膦酸、伊班膦酸钠和帕米膦酸二钠治疗非小细胞肺癌骨转移的疗效和安全性比较[J]. 医学与哲学, 2012, 33(6): 23-25.

[11]玛依努尔·艾力, 忙尼沙汗·阿布都拉, 包永星, 等. 唑来膦酸联合放疗治疗老年恶性肿瘤骨转移的疗效[J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(15): 3202-3204.