胺碘酮的肺毒性及防治

史宏岩　林文华



·讲座与综述·

胺碘酮的肺毒性及防治

史宏岩林文华

胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物,它具有轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞功能,以及轻度Ⅰ类、Ⅱ类及Ⅳ类抗心律失常特性[1],临床医师主要用它来治疗心律失常,控制室性早搏、室性心动过速的发作,维持阵发性心房颤动、心房扑动转复后的窦性心律等。其作用机制是,延长心房、心室肌纤维动作电位时程,减弱心肌收缩力,阻止失活态钠通道,降低心肌间复极的离散度,抑制窦房结、房室结功能,使心肌细胞除极速度减慢,自律性降低[2]。胺碘酮还有改善心肌供血的作用,它能够提高心排血量,提高心脏射血指数,减少心肌耗氧量,降低心肌梗死后因为室性心律失常导致的猝死发生率并改善患者预后[2]。胺碘酮因其药物效果好而应用广泛,但因其不良作用而停药的患者也不在少数,约占8%～30%[3]。不良反应主要累及肺、甲状腺、肝、眼、皮肤、胃肠、神经和心脏。其中肺毒性最严重,可能危及生命,常常因为临床症状隐匿而被患者和医生忽视,错过最佳停药及治疗时机,严重者可导致死亡。

1　肺毒性发生率及发生规律

长期口服胺碘酮肺毒性的发生率为0.5%～17%[4-5]。服用胺碘酮时间越长,剂量越大,患者的年龄越大,越容易发生肺毒性。从时间上来说,持续6～12月或更长时间的胺碘酮治疗是发生肺毒性的高危时期,因为胺碘酮半衰期长达30～108 d,即使有些患者已经停用胺碘酮,仍有发生肺毒性的风险[5-6]。对于那些目前正在应用或近期刚刚停用胺碘酮而发生急性呼吸功能恶化的患者应该考虑胺碘酮引起的肺毒性。从剂量上来说,口服胺碘酮累积剂量≥100 g或者口服剂量≥400 mg/d超过2月的患者容易发生肺毒性[4-5]。从年龄上来说,年龄越大,肺部基础情况越差,合并肺部疾病越多,越容易发生肺毒性。除服药持续时间、服药剂量及年龄外,其他危险因素包括:男性、肺病史、心脏外科手术史、高浓度氧疗、碘对比剂应用史[4,6-8]。

2　发病机制

尽管胺碘酮的作用目标在心脏,但是胺碘酮的代谢产物在肺组织的浓度常常高于心脏[9]。胺碘酮的活性代谢产物是去乙基胺碘酮,它在肺组织的浓度可达机体药物的5倍,并提供了一个血清浓度不可预测的“仓储式”释放[9]。胺碘酮肺毒性的发病机制有几种学说,被广泛接受的2种机制是Ⅱ型肺泡细胞和肺实质的溶解以及遗传易感人群的免疫介导机制[10]。胺碘酮的肺毒性应该是一个多因素作用的过程,直接的肺损害包括磷脂的降解减少[6,11-12],导致磷脂蓄积,充满磷脂的巨噬细胞形成,脂质过氧化产生活性氧自由基,细胞钙离子干扰影响前列腺素代谢,导致肺组织胶原沉积[4,6-7],最终肺间质炎症形成[4,8,12]。长期持续作用最终导致肺纤维化发生。

3　临床症状及体征

胺碘酮的肺毒性没有特异性的临床症状,多有干咳、呼吸困难,部分病人伴有发热、乏力、体质量下降等,肺部听诊可以闻及双肺啰音以及胸膜摩擦音,从症状及体征上与呼吸道感染、咽炎及心功能不全很难明显鉴别。

4　影像学和肺功能等辅助检查的变化

对于胺碘酮导致的肺毒性目前并没有统一的诊断标准[13],也没有特异性的实验室检查能够确诊。主要诊断依据为可靠的病史、放射学和肺功能的变化以及严密的病因学排除。胺碘酮性肺炎由Rotmensch等[14]于1980年首次报道。早期X线表现包括局限性或弥漫性肺间质浸润或肺部毛玻璃样改变,右叶多见,可伴有胸膜增厚和(或)渗出,胸腔积液比较少见[4-5]。胸部CT能够发现肺组织密度增加,不能除外这种密度增加是胺碘酮代谢产物在肺组织的蓄积[7]。虽然肺部CT扫描对于诊断胺碘酮肺毒性是非特异性的,但是仍然能与心功能不全所致的肺淤血区分开[4,12]。肺功能通常显示为限制性的或阻塞性的通气功能障碍,伴有弥散功能下降15%～20%,这常常是胺碘酮肺毒性早期的提示[15]。支气管肺泡灌洗和经支气管镜活组织检查对于诊断是有帮助的,肺泡灌洗液成分主要是CD8+淋巴细胞以及增加的磷脂成分[16]。

5　治疗及预后

胺碘酮肺毒性一旦发生,最重要的治疗措施是立即停用胺碘酮。尽管缺乏有力的循证医学证据支持,但是系统的激素治疗被广泛接受,为了避免复发至少应用激素治疗4～12月[16]。早期发现,立即停药,及时治疗,多数患者预后良好,肺部病变可逆。胸片上的变化可能在系统治疗后18月完全恢复[5]。但是,也有一些严重病例可能出现肺纤维化不可逆甚至发生死亡,这在发生过急性呼吸窘迫综合征的患者中比较多见。

6　预防措施

对于需要长期口服胺碘酮的患者,在口服胺碘酮之前需要常规检查胸片,服药后在能够满意控制心律失常的前提下,内科医生应尽可能将胺碘酮的剂量调至最低[17]。强调个体化治疗原则,争取用最小的剂量取得最大的疗效。因为年龄越大越容易发生肺毒性,所以老年患者在服用胺碘酮期间一定要密切关注临床症状,按时复查胸片,以便能够早期发现肺毒性。在服药后的第一年要至少每3月复查胸片1次,如果长期服用,则1年后至少每6月复诊1次[18]。一旦胸片提示肺纹理较前加重或出现网格样改变时一定要警惕,进一步行胸部CT及肺功能检查,如果胸部CT提示有弥漫性肺间质病变需要立即停用胺碘酮,因为弥漫性肺间质病变很有可能进一步发展成肺纤维化,尽早停止口服胺碘酮在一部分患者可以使肺部病变恢复,有临床症状的患者常常在停药3周或者4周后症状消失。此外应详细告知患者可能发生的不良反应及行各种监测检查的目的和必要性,以便于患者有更好的依从性。希望在医患双方的共同努力下,减少胺碘酮严重肺毒性的发生率,从而更大程度上发挥其良好的治疗效果。

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300457天津市，泰达国际心血管病医院内一科

通读作者：林文华，Email:linwenhua@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.024

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