2015年英国甲状腺学会关于原发性甲状腺功能减退管理声明的解读

1　原发性甲减的患病特点

原发性甲减的患病率较高,且具有临床特征不典型、发病隐匿等特点,故早期容易漏诊。原发性甲减的主要病因是慢性自身免疫性甲状腺疾病(萎缩性自身免疫性甲状腺炎和桥本氏甲状腺炎),或甲状腺功能亢进症患者行放射碘治疗或手术治疗后甲状腺遭受破坏,后者可能占甲减患者的三分之一以上。其他少见的情况还包括甲状腺良性结节的手术和同位素治疗后、甲状腺癌和头颈部恶性肿瘤的外放射治疗后以及应用某些药物(包括锂制剂、胺碘酮和干扰素)后。出生后新生儿患先天性甲状腺功能减退的发生率比较低,约为1/3500～1/4000。

2　原发性甲减的诊断

原发性甲减的诊断应结合临床特征和生化检查结果进行。如果血清促甲状腺素(TSH)高于正常参考值上限、游离甲状腺激素(T4)低于正常参考值下限,可诊断为临床甲减,而如仅有TSH升高,游离T4正常,则诊断为亚临床甲减。血清TSH水平正常、垂体功能完好的患者不能诊断原发性甲减。

3　原发性甲减的治疗

声明指出,原发性甲减的治疗目标是解除患者身体和精神上的疾患,同时使患者血清促甲状腺激素(TSH)水平保持在正常参考值范围内。

3.1左旋甲状腺素的治疗在该声明中,原发性甲减的治疗药物包括左旋甲状腺素(L-T4)、三碘甲状腺原氨酸(L-T3)、L-T4/L-T3联合、甲状腺提取物、甲状腺激素化合物、碘制剂、饮食补充和非处方药等。其中,L-T4为原发性甲减的首选治疗药物。该声明同时强调,对于绝大部分接受L-T4治疗的甲减患者而言,并无必要限定L-T4的品牌,因为在英国市场上的L-T4质量已得到保证,除非少数患者不耐受普通制剂。

L-T4的替代剂量需参照患者血清中TSH水平决定。由于证据不足,血清三碘甲状腺原氨酸(T3)水平不作为替代治疗的目标。L-T4的剂量可根据患者体质量明显变化、年龄增长及妊娠情况调整。声明建议,在起始治疗后的6～8周应该监测TSH,根据血清TSH水平调整L-T4剂量,直到TSH达到稳定。此后,可每4～6月检测1次TSH,并每年复查。

与ATA指南一致,BTA声明也认为,应通过临床表现和生化结果综合评估治疗是否充分,避免剂量不足或剂量过大导致的不良反应。虽然某些患者需在参考范围内微调血清TSH水平,但高剂量的甲状腺激素替代治疗可引起TSH水平受抑制(血清TSH<0.1 mU/L),可造成一些不良反应,如心脏节律障碍,包括房颤、卒中、骨质疏松和骨折等。故声明强调,除非患者因甲状腺癌术后因TSH抑制治疗外,一般应避免刻意将TSH过度抑制,以防止引起上述不良反应。

部分患者在接受L-T4治疗并将TSH控制在正常参考范围内,仍持续有不适症状,如抑郁、痛苦、认知受损等。该声明总结了可能的原因,包括内分泌或自身免疫性疾病(糖尿病、肾上腺功能不全、垂体功能不全、恶性贫血等)、血液系统疾病(贫血、多发性骨髓瘤等)、终末期器官损害(慢性肾脏病等)、营养性疾病(维生素B缺乏、维生素D缺乏等)、代谢性疾病(肥胖、高钙血症等)、药物(Beta受体阻断剂、他汀类药物、鸦片类等)、生活方式因素(应激性生活事件、睡眠不佳、酗酒等)和其他(睡眠呼吸暂停综合征、慢性疲劳综合征等)。此时,可重新回顾甲减的诊断是否成立,对存在生活方式问题可加强生活方式管理。值得注意的是,有别于该声明,ATA指南重点强调对超重、抑郁、血脂紊乱、甲状腺缺如的甲减患者,尚无足够证据表明将血清T3调至高限或血清TSH至低限会更有益处。

3.2L-T4/L-T3联合治疗L-T4治疗甲减的基本原理是补充外源性T4,后者在外周组织转化为活性更高的T3。ATA指南指出,L-T4治疗可使血清TSH恢复正常,但血清T3可能仍处于低限或低于低限,但其临床意义并不明确。为了血清T3恢复正常,常常需要增加L-T4剂量甚至使血清T4接近或超出正常参考范围上限。联合L-T3是否可改善上述状况,以及是否对单独L-T4治疗后仍持续存在不适症状的患者联合L-T3治疗,一直是关注的热点。

ETA与ATA的指南均认为,由于缺乏足够的证据或证据不一致,亦无L-T3治疗长期安全性的数据,尚未证实L-T4/L-T3联合治疗的效果优于L-T4单药治疗,故尚不推荐联合治疗作为甲减的常规治疗。若患者存在持续症状,并已排除可能合并其他疾病,可在经验丰富的内分泌专家监督下试验性地进行L-T4/L-T3联合治疗。治疗3月后如无改善,应停止联合治疗。在此基础上,BTA声明还强调,在决定进行联合治疗之前亦应评估获益与风险。

甲状腺激素通路相关基因尤其是甲状腺激素转运子和脱碘酶的多态性,可能影响联合治疗后患者的精神状况。脱碘酶影响体内T4向T3的转化,这需要通过1型脱碘酶(D1)和2型脱碘酶(D2)实现,而3型脱碘酶(D3)可参与血清T4和T3的清除。BTA声明中,并未特别强调脱碘酶基因多态性筛查对指导联合用药的价值。而ATA特别指出,不推荐D2基因多态性的检测作为对部分人群选择L-T3/L-T4联合治疗的依据。因为尽管有数据表明D2基因多态性与联合治疗的疗效间存在相关性,但仍需对照试验证实,而且目前专业的基因检测仅限于实验室,难以广泛开展。另外,D2基因变异对甲状腺激素浓度的影响较小,可能存在其他机制。

4　亚临床甲减

亚临床甲减在正常人群中的发病率约为5%～10%,女性中更为常见,并随着年龄增长而增加。该病可进展为临床甲减,特别是抗甲状腺抗体阳性的患者。亚临床甲减最常见的病因是慢性自身免疫性甲状腺炎。

血清TSH的参考值范围上限目前尚有争议。由于尚无充足的证据支持,BTA声明并不推荐缩小血清TSH的参考值范围。因为血清TSH的正常参考值范围是根据无甲状腺疾病和其他疾病人群的TSH水平而确定,通常只包含参考人群的95%可信区间,由此便会有2.5%的“正常”人群高于或低于参考值范围。

无症状的慢性自身免疫性甲状腺炎发病率较高,且其中不少患者已有亚临床甲减。但在不同的随机对照研究中,甲状腺激素治疗亚临床甲减的获益并不一致。研究显示,在<65岁或TSH>10 mU/L的人群中,亚临床甲减和冠心病之间存在相关性。该声明指出,在确诊后最初2年内,抗甲状腺抗体阴性和血清TSH水平<10 mU/L的亚临床甲减患者可能会自行恢复正常。对于慢性自身免疫性甲状腺炎患者,血清TSH值越高,进展为临床甲减的可能性越大。但可惜,在该声明中,并未进一步探讨普通成人亚临床甲减治疗的时机。

5　老年患者甲减的临床应对

在老年甲减患者中，老年女性的自发性甲减患病率更高，女性与男性发病的比例大约为10∶1。导致老年患者甲减的主要病因为慢性自身免疫性甲状腺疾病。对于老年患者，发现甲减时，应重视对基础病的筛查和判断，排除非甲状腺性病态综合征。老年甲减患者启动治疗前，更应通过综合评估，判断是否存在甲减症状及相关危害，并注意评估甲减及其治疗与基础病之间的相互影响，避免剂量过大导致的不良反应，如房颤、卒中、骨质疏松和骨折等。另外，研究表明，甲状腺功能正常的老年人，若血清TSH水平处于正常范围上限，游离T4浓度处于正常范围下限，多种不良事件发生率甚至死亡率反而较低。治疗后，应避免将TSH控制太低，如TSH<0.1 mU/L时，医源性甲亢的不良反应如房颤、骨质疏松等发生率显著增高。

6　总结

在ETA与ATA针对甲减的指南基础上,BTA推出了针对原发性甲减管理的声明。总体而言,该声明重在对英国RCP制定的同类型指南进行更新,而与ETA、ATA的指南差异较小。但该声明仍存在3个显著的特点:更细致地讨论了联合治疗的利弊和时机,强调对血清TSH正常但症状持续的患者排除合并疾病的可能;更重视诊疗中的伦理责任,要求临床医师避免对患者起用可能存在危害的治疗;提出了独特的妊娠期血清TSH的参考值范围。有理由相信,该声明对于进一步提高临床医师合理诊疗甲减提供了更多依据和思考。

[1]Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4+L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism[J]. Eur Thyroid J， 2012, 1(2):55-71.

[2]Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement[J]. Thyroid， 2014, 24(12):1670-1751.

[3]Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2016, 84(6):799-808.

214041江苏省无锡市，无锡市中西医结合医院内分泌科(曹敏)；261000山东省潍坊市，潍坊市直机关医院内分泌科(李春睿)；210028江苏省南京市，南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区(徐书杭，刘超)

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R 581.2

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.10.031

2015-12-03)