心脏复极异常和心脏性猝死

郑明奇　刘衍恭



心脏复极异常和心脏性猝死

郑明奇刘衍恭

心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是主要的猝死原因之一，具有无预兆、进展快的特点，因此识别SCD高风险患者具有极大的临床价值。随着研究的深入，心脏复极异常与SCD的关系逐渐被揭示出来。本文就心脏复极异常的表现与SCD的联系以及机制加以简要概述。

心脏复极异常；心脏性猝死；心律失常；复极差异

R540.41

A

2095-9354(2016)04-0229-04

心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指急性症状发作后1 h内发生的以意识突然丧失为特征的由心脏原因引起的突然死亡。患者的死亡常常无预兆，出乎预料且进展迅速。因此对高风险患者的提前发现及干预有着重要的医疗价值，但识别及预测SCD风险一直都是一个极大的困难。随着认知的深入，心脏复极异常与SCD的关联被逐步发掘出来。尤其复极异常患者往往表观健康，仅伴有甚至不伴有心电图上的异常，而多无临床症状。因此及早地识别复极异常并加以干预，对于SCD预防有着重要的价值。

1　T波改变与ST段改变

标准12导联心电图是重要且广泛使用的非侵入性心电检查手段，其提供了诸多重要的心电指标。其中T波改变与ST段改变是最显而易见的心脏复极异常的表现。

单纯T波改变广泛出现在人群当中，多种病理原因(如心肌缺血、心肌病)及生理性原因(如通气过度、交感神经张力增加)均可引发。以往认为除部分特征性的T波改变外，其他T波改变无显著的临床价值。但越来越多的流行病学调查显示T波改变与高SCD风险有关联。一项芬兰大样本无症状人群调查[1]研究表明，V1～V3导联和/或aVR导联T波倒置的人群发生SCD的风险增高了两倍。其他研究[2]也得出了类似的结论。

严重的ST段改变与缺血性心肌病的关联已广为所知，其本质为病理状态下正常心肌与损失心肌的复极差异导致的电位梯度在心电图中的反应。此外ST段以及T波改变也常常在其他复极异常改变中伴随出现。

T波和ST段的改变是多种心脏性猝死疾病的重要诊断线索，尽管其常缺乏特异性。肥厚性心肌病是常见的青年SCD的病因，其心电图诊断线索包括ST段异常和/或Q波异常(>50%)，心尖肥厚型心肌病可能不伴有QRS电压改变，但也常伴有显著的前外侧导联T波倒置。此外还有扩张型心肌病，SCD是其常见的首发症状，且常具有ST-T异常，尤其在侧面导联。ST段和T波的改变可以是心血管疾病的早期征兆，甚至少量的ST-T改变便预示着生存率的降低和SCD风险的增加[3]。

2　QRS-T角

额面QRS-T角是指除极方向和复极方向的夹角，可通过测量额面QRS波轴和T波轴计算得到。QRS-T角反映了心肌结构异常导致的复极改变或区域性离子通道异常导致的复极顺序改变。这种潜在的改变意味着亚疾病状态以及升高的SCD风险[4]。在中年人群中，存在QRS-T角>100°的人群约为1.9%，其SCD风险约为正常人群的2倍。此外，针对芬兰男性的研究[2]调查表明，QRS-T角>67°的人群相对于其他人群具有约2倍的SCD风险。

3　长QT间期

长QT间期综合征是一种以心率矫正后QT间期(corrected QT interval，QTc)延长为特征的疾病。尖端扭转型室速(torsades de pointes，TdP)约占SCD恶性心律失常的10%[5]，而TdP通常发生于长QT间期综合征患者中。

长QT间期综合征可分为获得性长QT间期综合征与先天性长QT间期综合征。获得性长QT间期综合征可由多种因素导致，如电解质异常、使用抗心律失常药物。先天性长QT间期综合征根据其基因变异不同而分为多种亚型。绝大多数为LQTS1，LQTS2，LQTS3亚型，其中LQTS1、LQTS2为钾通道变异，分别为KCNQ1(IKs电流)与KCNQ2(IKr)。LQTS3为钠通道变异(SCN5A)。有研究[5]报道LQTS1、LQTS2患者及LQTS3的男性患者中，QTc>500 ms时，40岁前SCD风险高于50%。首次室性心律失常事件发生后，如无相应治疗，年死亡率为20%，10年死亡率为50%[6]。

长QT间期综合征的电生理机制认为与离子通道异常导致严重的复极跨壁异质性及因此引发的2相折返有关[7]。正常细胞由于相邻组织细胞间动作电位时程(action potential duration，APD)和有效不应期差异很小，因此较为同质化，加之正常传导迅速，因此不宜产生折返和心律失常。当复极损伤时，原有的复极异质化被加强，且处于不同异质化的程度。此时心肌细胞复极状态不再同步，当部分细胞处于不应期，另一部分可能会处于易损期。异常的额外的激动，可以沿着处于易损期的细胞传导，被处于不应期的细胞所阻挡。由于易损期细胞、不应期细胞排列混乱，并不断改变，因此形成一条复杂混乱的传导途径。且由于易损期的细胞可以被激动，但并未完全恢复，传导速度也会降低，且不同状态的细胞传导速度也不一致，不同方向的传导速度也不同，加之复杂的线路，因此可能产生TdP、甚至室颤，即为2相折返机制[8]。严重的复极差异导致2相折返被认为是长QT间期综合征、Brugada综合征和早复极综合征所致心律失常的重要原因[9]。在犬类楔形心肌模型中可以使用相应的离子电流阻断剂，模拟各种长QT间期表现，并测得中层细胞APD较心外膜下层细胞明显延长。但也有研究持不同意见，因为足够大的电位梯度可以存在于偶联度较低的细胞，但在这样的状态下，电紧张电流较弱，电交互较弱[7]。而2相折返要求良好的偶联和较大的复极性差异，因此可能性较低。此外，Meijborg等[11]的研究指出LQTS2患者心电图特征的形成原因并非是透壁性复极差异，而是左室和右室复极差异。

4　J波

心外膜较心内膜有着更大的顺势外向钾电流(Ito)，因此在动作电位的1相和2相间具有一个更显著的切迹。此切迹可以产生一个跨壁电压差，在心电图中的反映即为J波[12]。而以J波为心电图特征的早复极综合征和Brugada综合征即为离子电流改变导致复极差异，最终导致显著的J波。其分子学机制是复极阶段1相中复极化电流相对增强和/或去极化电流减弱所致。现已知的基因突变覆盖多种离子通道基因，如Ito，INa，ICa，IK-ATP。

Brugada综合征与猝死的密切关联早已得到证实。Brugada综合征又称“东南亚夜猝死综合征”，因恶性心律失常导致的年死亡率为0.5%～8%。Brugada综合征患者的心电图表现为右胸前导联(V1～V3导联)J波、ST段抬高及类右束支阻滞，这与异常的离子通道变异位于右心(右室流出道)有关。异常的离子电流导致严重的复极性差异，引发2相折返，进而引发室速室颤等恶性心律失常。在Brugada综合征犬类模型中[13]，针对2相折返位点消融后，可以显著减少J波和ST抬高幅度，并消除了所有心律失常的发生。但很多近期的研究[14]认为，离子通道的异常可能不是Brugada综合征的主要原因，至少不是唯一原因。跨膜结构异常在Brugada综合征的产生中具有重要意义。此外有研究[14]证实，右室流出道的心外膜下心肌较心内膜下心肌具有结构和功能的差异，更少的钠离子通道表达，更少的缝隙连接蛋白Cx43表达以及更多的纤维化。Coronel等[15]提出，折返机制的基础是右室流出道的慢传导作用，而不一定需要很大的跨膜电位梯度。Hoogendi等[16]指出心肌结构异常和离子通道异常(遗传性或药理性)的联合导致的电流-负荷失配(current-to-load mismatch)是形成Brugada心电图表现和心律失常的原因。

早复极综合征的心电图特点为J波及ST段抬高出现在侧壁导联(Ⅰ型)，下侧壁(Ⅱ型)，下侧壁加前壁或右壁导联(Ⅲ型)。早复极综合征与Brugada综合征有很多相似之处，如男性患者为主，首次发作平均年龄相似，离子通道异常相似，心电图特征相似，恶性心律失常机制相似(2相折返)。以往研究[17]认为二者的病理改变有很大差异，例如钠通道阻滞剂增强Brugada综合征J波而减弱早复极综合征J波。但近期研究表明，钠通道阻滞剂对早复极综合征中的J波也是增强，只是被增宽的QRS波所掩盖，因此二者可能具有相似的产生机制。

早复极在以前被认为是一种良性的ST段抬高表现。越来越多的研究则表明早复极患者，尤其是下壁导联和/或侧壁导联具有J波的患者易发作室颤，具有SCD风险。一项近期的Meta分析[18]表明，早复极患者心律失常相关死亡相对风险高达1.7。下侧壁导联出现高幅度J波同时伴有水平或下斜升高的ST段患者的恶性心律失常发作风险最高[19]。在临床诊断中应区分识别这类高风险早复极综合征患者。

5　复极储备减少

复极储备a暗示如果仅仅只损伤1种复极成分(如IKr)则不会导致复极异常，直至伴有其他异常如IKs损伤，才可能出现复极异常。复极储备的存在及重要性已得到了其他多个实验[20-21]的证明。心动过缓合用IKr阻滞剂(索他洛尔)可导致动作APD空间差异，在一个早搏的诱导下产生折返，最终导致尖端扭转型室速的发生[22]。其他实验[23]也表明，在心肌细胞尤其是中层心肌组织中，在心动过缓的状态下，抑制IKs能够导致TDP的发生。单纯的复极储备减少不会产生以供识别的心电图改变，也不会产生心律失常，但代表着心律失常易感性增加。降低复极储备可通过增加复极异质性和降低复极力(复极力的降低，促使很多阈下刺激达到阈值，导致额外收缩的传递)导致亚状态和触发等级提高，易化心律失常发生。

有报道[24]称，曾发作过TdP的患者，相对于未发作的患者而言，在静脉使用索他洛尔及Ik阻滞药物后，QTc增加程度大。由于患者基础QTc无显著差异，因此药物后QTc差异可能是复极储备差异的缘故。判断复极储备异常往往很复杂，常常在事后回顾时，才能发现。有实验[25]表明依靠QTc分析，甚至和并其他一些QT分析，也难以取得令人满意的结果。

尽管已经知道在某些情况下(病理性或药理性)会导致复极储备降低。但导致复极储备降低的原因有很多，从药物(阻滞一种或多种心脏钾通道延长复极的药物)，基因突变，到特殊饮食(如葡萄柚果汁)。原因众多，且可相互作用，如药物可能会加重部分基因异常患者的症状，特殊饮食(如可抑制细胞色素P-450的饮食)可加重药物的作用。因此提前预测复极储备降低并不容易。

在经验性诊断中，可以使用药物刺激测试复极储备，如使用增加去极化力的药物ATX Ⅱ，使用后仅有轻微复极延长，为具有良好的复极储备，如明显延长则复极储备降低[26]。另外有研究报道,连续心律QT间期变异指数和短期逐拍QT变异对复极储备的评估实验结果也令人振奋。在动物试验中，整体上短期QT变异对TdP的预测结果要优于QTc[27]。短期逐拍QT变异对于无明显QT间期延长的患者也能反应潜在的复极异常及猝死可能[28]。

另外，复极储备并不是静态的而是动态变化的。例如，研究中利用多非利特(IKr抑制剂)处理狗心室肌细胞后导致更低的APD，电生理膜片钳研究表明Iks增强，同时Kv7.1及MinK增多[29]。这表明复极化离子通道存在反馈调节，降低IKr，会补偿性增加Iks。因此复极储备并非一成不变，而是很可能随着疾病进展以及慢性药物治疗而发生改变。

总之，复极异常与SCD的联系已在临床上得到证实，并逐步应用于SCD风险的临床判断。但复极异常病因多样，病理改变多样，症状多样，心电图表现多样。现阶段的研究，还远不足以揭示二者之间的关联，服务于临床诊治。更明确的机制、更详细的分类、更实用化的临床诊断方法都需要更多更深入的研究。

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Relationship between cardiac repolarization abnormality and sudden cardiac death

Zheng Ming-qi, Liu Yan-gong

(Heart Center, the First Hospital of Hebei Medical University, Shijia-zhuang Hebei 050031, China)

Sudden cardiac death(SCD) is a leading cause for sudden death, which is characteri-zed by rapid progression and no omen before the onset of disease. Therefore, it is of great value clinically to identify the patients with high risk of SCD. With the deepening of research, the relationship between cardiac repolarization abnormality and SCD has been gradually revealed. This paper briefly describes the relationship between the manifestations of cardiac repolarization abnormality and SCD, and the underlying mechanisms.

cardiac repolarization abnormality; sudden cardiac death; arrhythmia; repolarization heterogeneity

河北省科技计划项目(16277707D，13277720D)；河北省医学科学重点科技研究计划项目(20150191)

050031河北 石家庄，河北医科大学第一医院心脏中心

郑明奇，教授，主任医师，主要从事心律失常基础和临床研究，E-mail：mzheng2020@163.com

专题笔谈：心电图与心脏疾病预警

专题主持/刘刚

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.04.001

2016-07-16)(本文编辑：郭欣)

【编者按】心电图临床应用上百年，具有使用广泛、易于操作、无创、费用低廉等优势，是诊治心脏疾病的重要检测工具。心电图改变可以作为心脏疾病患者发生心源性猝死和心脏事件的重要预警因子，也是冠心病危险分层和预后评估的重要指标之一。本期特邀河北医科大学第一医院和邯钢医院几位资深的心内科专家为读者带来“心电图与心脏疾病预警”专题，包括《心脏复极异常和心脏性猝死》《心电图ST-T改变对冠心病的诊断价值》《碎裂QRS波和心脏性猝死相关性的研究进展》和《平板运动试验在冠心病诊断及预后风险评估中的价值》四篇论文。