肠道菌群微生态平衡与人体健康的研究进展

刘瑞雪，李勇超，张 波（北京联合大学功能食品科学技术研究院，应用文理学院，北京100191）

肠道菌群微生态平衡与人体健康的研究进展

刘瑞雪，李勇超，张 波*
（北京联合大学功能食品科学技术研究院，应用文理学院，北京100191）

人体肠道微生物种类繁多且数量庞大。正常肠道菌群作为人体的天然屏障，对维持人体健康起着重要的作用。机体内外环境的变化可影响肠道菌群的结构，造成肠道菌群失衡，继而引发或加重疾病，影响人体健康。通过膳食补充益生菌和益生元，选择性地剌激和调节肠道菌群的数量和组成，保持肠道菌群的微生态平衡，是预防和治疗疾病，促进人体健康的有效措施。本文综述了国内外关于肠道菌群的组成及功能、与相关疾病及治疗的关系以及维持肠道微生态平衡的措施。

肠道菌群，疾病，微生态平衡

人体肠道内存在着数量庞大、种类繁多的微生物，约1000～1150种，超过100万亿个细菌，是人体细胞数量的10倍。人体肠道菌群从婴儿出生开始就与人类相伴，组成了人体不可或缺的功能强大的微生态系统，在人类营养、代谢、疾病等各个方面发挥着巨大的作用，影响着人类的发育和健康。因此，人体肠道的结构和功能是当今生命科学和医学研究的主要热点。

1 肠道菌群的定植和发育

人类的肠道菌群是一个复杂的生态系统，主要为细菌（总数超过1014，约1.5 kg）还包括一些其他微生物，如真菌、寄生虫、病毒和古细菌。而这些微生物所携带的基因大约是人类基因组的150倍［1-2］。大量肠道细菌主要位居于结肠和远端小肠，其密度分布随着从肠道远端向近端、从肠腔内向肠腔外两个方向递减，同时肠道菌群菌多样性也同向递减。其中肠道专性厌氧菌占绝对优势，肠道兼性厌氧或需氧的革兰阴性细菌只占细菌总数的0.11%。个体肠道菌群的组成在种水平上具有很大的差异，但在门水平上具有一定的稳定性和保守性。大量研究发现［3-4］，人体内重要的细菌种类主要包括拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、梭杆菌（Fusobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia），而这些细菌中，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）也是数量上最占优势的。

人类从出生开始通过多种方式获得肠道菌群。新生儿体内的微生物主要来源于母体产道、粪便以及体表的微生物，在婴儿出生后一些兼性厌氧微生物如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和链球菌等通过分娩移植到新生儿肠道中并不断增殖，造成新生儿肠道的厌氧环境，从而有利于厌氧微生物如拟杆菌和双歧杆菌的生长繁殖［5-6］。母乳喂养是婴儿出生后母体的菌群向婴儿体内转移的一种重要方式，母乳喂养使母体微生物包括金黄色葡萄球菌、链球菌、双歧杆菌以及乳酸杆菌等不断向婴儿肠道转移并加速肠道菌群的增殖和成熟［7-8］。特别重要的是母乳中含有低聚糖等益生元使双歧杆菌等益生菌大量增殖，益生菌和益生元共同调节婴儿肠道的菌群，建立平衡的微生态环境，抑制病原微生物的增殖、调节肠道黏膜屏障功能及免疫功能［9-10］。母乳喂养的婴儿1周岁时肠道菌群的发育已经比较完善，3周岁时肠道菌群基本接近成年人［11-12］。因此，婴幼儿期肠道菌群的定植和发育十分关键，将对婴儿以致对成年以后的代谢与免疫疾病产生重要的影响。进入成年期后的肠道菌群比较稳定，但当进入老年期时，一些生理功能包括免疫系统功能的改变将显著影响肠道菌群的组成［13］。

2 肠道菌群的功能

食物经由胃和小肠分解、消化后进入大肠。肠道菌群利用人体未完全消化的食物成分、部分代谢产物以及肠道粘液等进行新陈代谢活动并维持自身的数量平衡，通过自身的各项生理活动在多个方面影响宿主的健康。

2.1 肠道菌群对肠道的保护作用

正常的肠道菌群通过构建机械屏障、生物屏障和免疫屏障抵御外来病原微生物的入侵，维持肠道内环境的稳定和微生态平衡。人肠道中厌氧菌占绝对优势（99%以上），大量繁殖的肠道菌群消耗了绝大部分肠道微环境中细菌生长繁殖所必需的营养物，尤其是铁离子，从外部入侵的致病菌由于其载铁体远不如正常菌群发达因而无法竞争生长，减少了其在肠道的定植［14］。此外，肠道菌群在代谢过程中产生挥发性脂肪酸、乳酸以及乙酸、丙酸、细菌素等，降低肠道内的pH，促进酸对大肠杆菌、沙门氏菌的抑制和杀伤，抑制外籍菌的生长和繁殖，从而减少这些细菌产生的毒性物质的形成，使结肠中的潜在致癌物的形成数量减少［15］。另外，厌氧菌和肠道黏膜上皮细胞紧密结合形成生物膜-菌群复合结构，对肠上皮组织起着重要的占位保护作用［16］。

2.2 肠道菌群与物质能量代谢

定植于人体肠道的微生物群为宿主提供了多种人体自身所不具备的酶与生化途径，能够分解人体不易消化的多糖、寡聚糖以及糖蛋白质等，生成短链脂肪酸为宿主提供能量以及为肠道菌群生长繁殖提供营养物质［15］。除此之外，肠道菌群还能合成多种维生素包括B族维生素、维生素K、维生素C、生物素以及叶酸等，如大肠杆菌能合成维生素K，而人无法从食物中获取。除此之外，肠道菌群还能通过与宿主发生共代谢作用，通过肝肠循环等多条代谢途径参与药物及其他外来化合物的分解代谢，胆汁酸及脂肪等的代谢便是其中最为典型的例子［17］。

2.3 肠道菌群与机体的免疫功能

肠道菌群通过细菌本身或细胞壁成分刺激宿主免疫系统使免疫细胞活化，通过增加抗体含量、调节淋巴细胞的吞噬作用以及增加干扰素的分泌等作用提高机体的免疫力。大量实验结果表明，无菌动物的肠系膜淋巴结较小且数量也少于正常动物，抗体分泌水平也明显低于正常动物［18］。粘膜免疫系统的主要功能是通过产生分泌型免疫球蛋白A（sIgA）阻止微生物在粘膜上皮定植和繁殖。Sjogren等［19］的研究发现，初生婴儿粪便中双歧杆菌的数量与黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的浓度呈显著正相关，表明双歧杆菌能促进粘膜免疫系统的sIgA的成熟及分泌。

3 肠道菌群与疾病

3.1 肠道菌群与炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是发生于胃肠道的慢性复发性疾病，克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）为其两种主要表现形式，其致病因素及发病机制至今尚未完全阐明，但目前普遍认为IBD是由遗传因素、免疫功能紊乱、肠道屏障功能障碍和肠道菌群改变等多因素所致。越来越多的研究表明［20-21］，肠道菌群失调是参与IBD发病的重要因素，主要表现为微生物的组成和丰度的改变及功能的损伤。近年来人们对肠道菌群失调引起免疫损伤进而导致炎症性肠病这一观点表现出愈发浓厚的兴趣。

大量研究表明，UC患者肠道菌群的丰度与多样性发生了明显的改变［22-23］。Machiels［24］发现在UC患者中两种重要的厚壁菌门产丁酸细菌人酵母菌（Roseburia hominis），普拉梭菌（F.Prausnitzii）明显减少。丁酸是肠上皮主要的能源来源，而且还具有防止病原体侵袭，调节免疫系统功能以及抗炎的作用［25］。研究还表明产丁酸细菌的数量会随疾病的严重程度发生改变［26］。Varela等［27］发现F.prausnitzii的数量在UC缓解期明显增加，因此认为F.pramnitzii对UC的治疗起着重要的作用。此外，研究发现UC患者体内肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸尤其是具有显著抗炎活性的乙酸、丙酸、丁酸的含量明显减少［28］。愈来愈多的研究认为肠道菌群是UC免疫损伤过程的一个重要激发因素，促使致病菌滋生和益生菌缺失，破坏肠粘膜免疫系统对肠道菌群的耐受性，从而产生过度且持续的炎症反应。Vigsnaes等［29］采用荧光定量PCR的方法检测UC患者粪便中肠道细菌的数量，发现UC患者乳酸杆菌的减少十分显著。Pilarczyk-Zurek等［30］对30例活动期UC患者的炎症组织和非炎症组织的结肠黏膜进行活检，发现病变肠段大肠埃希菌明显增多，提示肠道大肠埃希菌和乳酸杆菌均与UC的发病有一定的关系。虽然到目前为止还不能确定肠道菌群紊乱与UC之间是原发性还是继发性关系，但有一点可以肯定肠道菌群在抗炎与调节免疫方面发挥着重要的作用，调节肠道菌群对UC有一定的辅助治疗作用［22-31］。大量研究发现，益生菌对溃疡性结肠炎具有明显的缓解和治疗作用，通过PI3K/Akt和NF-kB信号通路，降低促炎因子TNF-a、IL-1β等的水平，升高抗炎因子IL-10的分泌，UC症状明显缓解［32-34］。另外，粪便菌群移植（FMT）技术治疗UC也正逐渐成为研究的热点［35］。

3.2 肠道菌群与肥胖

随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率日益增加，现已成为严重困扰世界各国的公共卫生问题。肥胖的病因至今尚未完全明确，一般认为肥胖是在遗传因素与环境因素两方面共同作用的结果。目前许多研究表明肠道菌群在肥胖的发病过程中起到重要的作用［36-37］。肠道细菌最重要的代谢功能是能够通过编码大量的糖苷水解酶，从而发酵食物中宿主自身不能消化的多糖，将其转化为单糖以及代谢终产物短链脂肪酸。Bjursell等［38］的研究显示，缺失短链脂肪酸受体的小鼠体重明显轻于野生型小鼠。Dinq等［39］的研究显示，无菌小鼠在一定程度上可以抵抗饮食导致的肥胖，这在一定程度上证明了肠道菌群与肥胖的关系。肠道菌群不仅能够促进宿主吸收更多的能量，而且还与慢性系统炎症的发生有一定联系。研究发现高脂饮食可以改变肠道菌群结构，增加革兰阴性菌的比例，导致脂多糖产生增多，菌群比例的失调还可通过抑制肠道上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，增加肠道上皮通透性，促使脂多糖进入血液引起代谢性内毒素血症并诱发肥胖［40-42］。Muccioli等［43］发现，脂多糖可使内源性大麻素活性增强，增加大麻素受体在结肠及脂肪组织中的表达，使肠道通透性增加以及脂肪储存增多，而增加的肠道通透性又促使脂多糖进入血液，引发炎症并进一步加重肥胖的进程。因此，改善肠道微生态可能是调整肥胖个体能量平衡的有效措施。

3.3 肠道菌群与肝脏疾病

慢性肝脏疾病与肠道菌群的改变息息相关。近10年来，由于对肠-肝轴认识的逐步深入，肠道菌群在慢性肝病发病过程中的作用备受关注［44］。正常情况下，肝脏可清除来自肠道的内毒素、氨、吲哚、酚类等各种毒素。但是肠道微生态的改变使肠道屏障功能受损，各种代谢产物大量进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡及坏死。大量研究还表明，慢性肝脏疾病患者存在不同程度的肠道菌群失调，双歧杆菌、乳酸杆菌等厌氧菌的数量减少，革兰阴性细菌过度生长繁殖，并释放大量内毒素引发或加重慢性肝脏疾病。

对非酒精性脂肪性肝炎以及酒精性肝病患者肠道菌群的分析发现，肠道菌群失调、肠杆菌比例明显高于健康人群，说明肠道菌群异常在一定程度上促进肝病的发展。控制肠道菌群失调可明显改善临床症状［45-50］。

4 膳食调节肠道微生态平衡的措施

通过膳食调节肠道微生态平衡的措施主要是补充益生菌和益生元。益生菌（probiotics）是一类通过改善肠道菌群组成从而发挥有益作用的活性微生物；益生元（prebiotics）是一些不被消化或难以被消化的食物成分，通常为低聚糖类，这些成分通过选择性的剌激结肠内细菌的增殖、活性，从而对宿主的健康产生有益作用。

4.1 益生菌

肠道中的益生菌，有序地定植于肠道黏膜形成生物屏障，减少病原微生物的侵染和定植，起着占位、争夺营养和拮抗的作用，保护机体免受病原菌入侵。某些益生菌可产生具有广谱抗菌作用的物质如细菌素等，抑制肠道内的大肠埃希菌、沙门氏菌和链球菌等的生长繁殖。益生菌还可以通过产生胞外糖苷酶阻止致病菌对肠黏膜细胞的侵袭。

通过膳食补充的益生菌主要是两大类乳酸菌群：一类为双歧杆菌如婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌以及青春双歧杆菌等。另一类为乳杆菌如嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌和罗伊氏乳杆菌等。研究表明通过膳食补充双歧杆菌和乳酸杆菌，可抑制病原菌对肠粘膜的粘附作用，稳定微生物群落结构，改善胃黏膜的完整性和屏障功能，从而改善肥胖、炎症性疾病以及代谢性并发症［51］。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是人体肠道菌群中含量最丰富的细菌，占细菌总数的5%。F.pramnitzii代谢肠道中未吸收的糖类产生大量丁酸，是肠道中产生丁酸的主要细菌，对肠道健康起着重要的作用，其失调与多种疾病如特应性皮炎、慢性特发性腹泻、急性阑尾炎以及结直肠癌等的发生发展均存在相关性［52］。F.prausnitzii与炎症性肠病关系的研究也是近几年研究的热点。2013年，Varela等［53］应用实时定量PCR技术对116例处于缓解期的UC患者和16例健康人的粪便细菌进行了研究，发现UC患者F.prausnitzii细菌的定植明显减少。且口服F.pramnitzii对缓解期UC患者有一定的治疗作用［53-54］。动物实验也表明F.pramnitzii培养上清液对2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎具有缓解作用。F.pramnitzii可能会作为一种新型的益生菌进行开发利用。

4.2 益生元

益生元主要指功能性低聚糖，包括各种寡糖类物质（Oligosaccharides）或称低聚糖（由2～10个单糖分子组成，如低聚木糖、低聚果糖、低聚半乳糖、水苏糖、异麦芽糖、乳果糖和乳酮糖等）。由于人体胃肠道内没有代谢此类低聚糖的β-半乳糖苷酶系，当其通过消化道时不能被其中的酸和酶分解，不被小肠消化吸收，直接进入大肠而被大肠中广泛存在的微生物菌群所利用。近年来，国内外对低聚糖调节肠道功能的研究十分活跃，如壳寡糖、低聚半乳糖以及低聚果糖通过激活动物肠上皮细胞、保护肠道紧密连接功能以及调节结肠上皮的杯状细胞的分泌功能等机制保护肠道的屏障功能，预防结肠炎甚至结肠癌的发生［55-61］。国内学者也对一些重要中药多糖、植物多糖及其水解产物改善肠道的功能及机理进行了研究。如国内学者对大黄多糖及水解物，魔芋多糖及其低聚糖调节肠道功能的作用进行了研究，结果表明大黄多糖及水解物，魔芋多糖及其低聚糖等可降低结肠黏膜MPO水平以及TNF-α表达量；提高结肠中双歧杆菌和乳杆菌的数量并降低大肠杆菌及肠球菌的数量，改善肠道菌群失调；提高结肠中短链脂肪酸（SCFA）的产量，从而治疗和缓解TNBS诱导的结肠炎［62-66］。

5 总结

综上所述，肠道菌群和人体有着密不可分的互利共生关系，直接影响着每个人的健康，他们在人体消化、免疫和疾病防治等方面均起着重要的作用，并参与了多种非感染性疾病，特别是慢性代谢疾病的发生发展过程，同时也表明适当的调节肠道菌群可能成为疾病的一种潜在治疗方式。年龄、生活方式、肠道动力异常、免疫功能障和抗生素的使用等一系列贯穿整个生命过程的复杂的、动态的交互因素均会引起肠道菌群的变化。日前膳食结构对人体肠道菌群的影响也引起国内外学术界的广泛关注。合理地膳食补充益生菌和益生元可能会成为保持肠道菌群的微生态平衡，预防和治疗疾病，促进宿主健康的新措施。然而，由于肠道菌群结构和功能的复杂性，目前对于肠道菌群参与机体代谢、与机体相互作用的机制仍不明确，有待更深入的研究。

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Research progress on gut microbiota homeostasis and human health

LIU Rui-xue，LI Yong-chao，ZHANG Bo*
（Research Institute for Science and Technology of Functional Food，College of Arts and Science，Beijing Union University，Beijing 100191，China）

The human gut was colonized by a wide diversity of micro-organisms，which were known to play a key role in the human host.It will not only lead to intestinal dysbacteriosis but also induce and aggravate various diseases when the balance of the intestinal flora was disturbed by host and external environment change.Supplementing probiotics and prebiotics by nutritional management could stimulate the amount and composition of intestinal bacteria which considered as an effective method to prevent diseases and promote human health.Here was to make a review of the research progress in function，related diseases and therapeutic，homeostasis of gut microbiota.

gut microbiota；diseases；microbiota homeostasis

TS201.3

A

1002-0306（2016）06-0383-06

10.13386/j.issn1002-0306.2016.06.068

2015－06－30

刘瑞雪（1987-），女，硕士研究生，研究方向：生物活性物质的功能与毒理，E-mail：liuruixue871024@163.com。

张波（1962-），女，教授，研究方向：生物活性物质的功能与毒理，E-mail：zhangbo_wl@buu.edu.cn。

“十二五”国家科技支撑计划课题（2012BAD33B06）。