老年人心房颤动血栓防控中新型口服抗凝药物的应用与比较

骆雷鸣



老年人心房颤动血栓防控中新型口服抗凝药物的应用与比较

骆雷鸣

老年人既是心房颤动(房颤)的好发人群,也是房颤发生的特殊人群,由于老年人老化、复杂的基础疾病和多重药物治疗,存在复杂的病理生理机制和药物代谢动力学的特殊性,在血栓风险增高的同时,出血风险也显著增加,抗凝预防血栓治疗的收益与增加出血风险间的平衡,成为临床医生关注的重点。目前,对于不同年龄阶段、不同疾病基础、不同脆弱程度和应用不同抗凝药物的老年房颤患者,评价血栓、出血风险,确定抗凝治疗的获益多少(风险/收益比)的随机对照研究(RCT)数量稀少。老年人特别是高龄老年人发生房颤时,是否接受抗凝治疗、如何选择药物和剂量调控以及治疗时的注意事项,既有原则,又有细节。

口服抗凝药物治疗(OAC),包括维生素K 拮抗剂-华法林和非维生素K 拮抗剂,后者也称新型口服抗凝剂(NOACs),包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Xa因子抑制剂,如利伐沙班,阿哌沙班和依度沙班等。而新近推出的NOACs,显示出至少不略于华法林的疗效和更好的安全性,已经被指南推荐用于房颤的抗栓治疗[1]。然而,在一些特定人群,如老年人,由于老化、器官功能减退及合并多种疾病,包括慢性肾脏病 (CKD)、冠心病(CAD)等,以及多重药物和体质脆弱等,对抗凝治疗的净收入收益带来新的挑战。

1　老年房颤患者 NOACs 与华法林比较

老化是房颤的主要危险因素之一,>80岁老年人患病率为 9%～10%,显著高于<50岁人群的 0.1%[2]。老年房颤的卒中风险也增加了 4～5 倍[2-4]。然而,老年房颤患者的 OAC 常常伴随着出血风险的显著增加[5]。

华法林用于预防房颤时的血栓事件已有多年历史。新近研究显示,NOACs 预防卒中和体循环栓塞的效果,至少不低于华法林,而主要出血风险则等同或低于华法林[6-9]。4项经典研究的老年亚组分析也得出相同结论,肯定了NOACs 的优势。≥75岁卒中/体循环栓塞和主要出血发生率均较<75岁人群明显增加。≥75岁人群中,与华法林相比,NOACs 既不降低卒中/体循环栓塞风险,也不降低出血风险。但2类药物主要出血风险的比较,不同研究的结论不同。RE-LY 研究入选平均年龄71.5 岁且 CHADS2 积分 2.2 的房颤患者,与华法林比较,达比加群酯150 mg，2次/d,降低卒中/体循环栓塞风险(HR=0.66;P<0.001),主要出血风险相似 (HR=0.93;P=0.31)[6]。≥75 岁老年人,达比加群酯150 mg，2次/d,获得了与整体人群相同的卒中/体循环栓塞风险下降 (HR=0.67;P=0.81)。与华法林比较时,达比加群酯150 mg，2次/d,<75 岁人群的主要出血风险更低 (HR=0.70;P<0.001),≥75 岁人群则增加(HR=1.18;P<0.001)[10]。ROCKET-AF 研究对象平均 73 岁,CHADS2 积分 3.5,相比于华法林,利伐沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低 (HR=0.79; 95%;P<0.001),出血事件相似 (HR=1.03;P=0.44)[7]。也有研究表明, 利伐沙班降低卒中、体循环栓塞的疗效与华法林相似 (HR=0.80;P=0.3),两者出血风险也相似[7,11]。≥75 岁的人群中,阿哌沙班与华法林的卒中/体循环栓塞发生率相似 ,但无论<75 岁或≥75 岁的人群,阿哌沙班的出血风险都更低[8,12-13]。<75岁人群中,依度沙班60 mg/d(绝对风险下降 0.8%) 和30 mg/d(绝对风险下降 1.7%) 的主要出血发生率更低。≥75 岁的人群中,依度沙班60 mg/d (绝对风险下降 0.8%) 和30 mg/d (绝对风险下降 2.6%) 有着与华法林相同的低出血发生率[14]。

另外,4种 NOACs 研究的荟萃分析,也肯定了NOACs良好的风险/收益比[15]。

不适合华法林的房颤患者,阿司匹林能降低 20% 的卒中/体循环栓塞风险[16]。AVERROES 是唯一比较 NOAC (阿哌沙班) 与阿司匹林的 RCT 研究,入选者平均 70 岁,CHADS2 积分 2.0,相比于阿司匹林,阿哌沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低 (HR=0.45;P<0.001),出血风险则无差别 (HR=1.13;P=0.57)[17]。与阿司匹林比较,≥75 岁的群体中,阿哌沙班有着更低的卒中/体循环栓塞发生率(2%/年比6.1%/年,P=0.08);无论<75 岁(0.9%/年比1%/年,P=0.85) 还是≥75 岁 (2.6%/年 比 2.2%/年,P=0.85) 的群体,主要出血事件发生率均与阿司匹林相同。因此,在>75 岁又不能接受华法林的人群中,阿哌沙班是一个良好的替代选择。

总之,>75岁的老年人, NOACs 预防卒中和体循环栓塞的风险/收益比优于华法林,但达比加群酯150 mg,2次/d,可能增加出血风险,应慎重使用。目前,在老年人中,尚缺乏比较不同 NOACs 疗效和安全性的横向对比研究。

2　房颤合并CKD患者 NOAC与华法林的比较

CKD 也是房颤的主要危险因素之一。肾功能恶化时,卒中风险增加 2～3 倍。另外,CKD患者主要出血风险也增加2 倍[18]。CKD 时 OAC 预防卒中的依据,并非来源于 RCT 研究,但危险/收益比却得到了临床研究亚组分析的支持[15]。SPAF 研究的亚组分析入选 CKD Ⅲ 期患者,与阿司匹林和小剂量华法林比较,标准剂量华法林[国际标准化比值(INR)2～3]降低了卒中和体循环栓塞风险。目前,ACC/AHA/HRS房颤指南,建议华法林可用于严重CKD 和透析患者,但需调整剂量并控制 INR 在 2～3 范围内。另外,美国 FDA 也批准了 NOACs 可用于合并 CKD 的房颤患者。

ACC/AHA/HRS房颤指南指出,预防房颤卒中风险时,若肌酐清除率(CrCl)>30 ml/min,推荐达比加群酯150 mg,2次/d;CrCl 15～30 ml/min 时,减量为75 mg,2 次/d;CrCl <15 ml/min或已接受血液透析,不推荐应用。在美国,达比加群酯110 mg,2 次/d,没有被广泛接受。利伐沙班20 mg,1次/d,用于CrCl>50 ml/min 的患者,15 mg 1次/d用于 CrCl 15～50 ml/min时,CrCl<15 ml/min 或接受血液透析后,也不推荐使用。阿哌沙班5 mg 2次/d,当存在下列>2个条件(血肌酐>1.5 mg/dl, 年龄>80 岁,体质量 <60 kg)时,减量为2.5 mg,2次/d。 指南不推荐阿哌沙班用于CrCl <25 ml/min 的患者。但 FDA 基于药代动力学和药效学的研究结果,同意可在这样的人群中使用阿哌沙班。自美国FDA 同意依度沙班60 mg,1次/d用于CrCl 50～95 ml/min及30 mg,1次/d用于CrCl 15～50 ml/min的患者后,ACC/AHA/HRS 房颤预防卒中的指南尚未更新,未对上述问题加以评价。

达比加群酯推荐用于CKD 患者,是基于RE-LY 研究的亚组分析[16]。达比加群酯约80%～85% 经肾脏清除,中度 CKD 时,血浆浓度增加 1.7 倍,此时不需要调整药物剂量。然而,血浆药物浓度的波动,增加了出血的风险,老年人尤为明显。另外,在急性肾衰时,为了避免药物毒性和出血风险,应停止达比加群酯的使用。

推荐利伐沙班用于 CKD 患者,是基于对 ROCKET-AF 研究的亚组分析结果[7]。在中度 CKD 患者中,利伐沙班的收益优于华法林。当 CrCl 15～30 ml/min 时,基于对于药物浓度的研究,推荐利伐沙班15 mg,1次/d,但利伐沙班用于CrCl<30 ml/min 或透析的患者,目前还缺乏临床研究支持[19]。利伐沙班66% 经肾脏排泄,中度 CKD 时血浆浓度升高 12 %,此时需要减量至15 mg,1 次[19]。CrCl 水平波动也增加利伐沙班的血浆浓度,增加出血风险,老年人尤为明显。同样,当发生急性肾功能衰竭时,也应停用利伐沙班。

推荐阿哌沙班用于 CKD 患者,是参照对于 AVERROES 和 ARISTOTLE 研究结果。在中度 CKD 患者中,阿哌沙班可替代华法林。27% 的阿哌沙班经肾脏清除,CrCl 波动若合并其他2种情况,则需要下调药物剂量(年龄≥80 岁,体质量<60 kg)。

自FDA同意依度沙班60 mg,1次/d(CrCl 50～95 ml/min) 和30 mg,1次/d(CrCl 15～50 ml/min)用于房颤患者以来,ACC/AHA/HRS 房颤预防卒中指南尚未更新。ENGAGE-TIMI 48 研究[9]比较了高强度依度沙班(60 mg,1次/d, 30 mg,1次/d用于CrCl 30～50 ml/min,体质量<60 kg 或联合异博定或奎尼丁) 或低强度依度沙班(30 mg,1次/d, 15 mg,1次/d用于CrCl 30～50 ml/min, 体质量<60 kg 或联合使用异搏定或奎尼丁) 的疗效。结果提示,中度CKD患者,依度沙班也可替代华法林使用。依度沙班50% 经肾脏清除,中度CKD时,推荐降低依度沙班剂量为30 mg,1次/d,CrCl 波动增加依度沙班血药浓度,可能增加出血倾向,老年患者更为显著。

总之,CKD 患者中,NOACs 预防卒中和体循环栓塞时,风险/收益比与华法林相似,应该密切监测肾功能变化,及时调整药物剂量。

3　CAD患者NOACs与华法林的比较

受到多重心血管危险因素的共同作用,CAD与老化和房颤密切相关,估计CAD患者中有约20%～45%的人合并房颤。 急性冠脉综合征(ACS)多由于斑块破裂和血管内血栓形成而导致,通常需要应用抗血小板药物和抗凝药物[20]。理论上讲,ACS 发生后,抗血小板治疗基础上加NOACs 可以额外获益。ATLAS ACS-TIMI 46研究[21],评价了ACS后利伐沙班加双抗血小板药物(DAPT),与单一抗血小板治疗相比,心肌梗死(MI)、心血管死亡和卒中风险进一步下降 31% (P=0.027)。然而,ATLAS ACS-TIMI 46 中,与标准治疗相比,利伐沙班存在剂量依赖性的出血风险增加 (HR=2.21,3.3,3.6,5.0;P<0.0001)。ATLAS ACS-2 TIMI 51调查了近期 ACS 患者接受利伐沙班,5 mg/d 或 2.5 mg/d的疗效和安全性,结果发现,2种剂量下的利伐沙班均降低了 MI 和心血管死亡风险 (8.9%/年比10.7%/年,P=0.008),但出血发生率增加 (2.1%/年比0.6%/年,P<0.001)[26]。一项包括 STEMI 的亚组分析显示,与对照组比较,利伐沙班组的心血管死亡、MI 和 卒中复合终点较少(8.4%/年比10.6%/年,P=0.019),但心血管死亡下降仅出现在 2.5 mg 组(2.2%/年比3.9%/年,P=0.006),而非 5 mg 组。2种剂量均伴随着主要出血事件增加(2.2%/年比0.6%年,P<0.001)[23]。利伐沙班2.5 mg,2次/d,联合DAPT,仅在欧洲适用于 ACS 患者,美国未予批准。

其他NOACs都不像利伐沙班那样适合于 ACS。多个研究结果一致,阿哌沙班用于ACS 时增加主要出血事件,也不减低 MI 和心血管死亡风险[24]。

1项ACS 患者应用依度沙班的临床试验计划开展,后因故延迟。ACS 时达比加群酯应用增加出血风险,但增加 MI 危险性的发现更引起人们的重视。一项随机、双盲试验,入选 STEMI 和 NSTEMI 患者,在 DAPT的基础上,加用达比加群酯的主要出血事件风险呈剂量依赖性增加(HR=1.77; 2.17; 3.9; 4.2)。在第1周和第4周,2种剂量下达比加群酯均显著下调了反映凝血活性的D-二聚体浓度,分别下降 37% 和 45%(P<0.001)。死亡、MI 和卒中复合终点发生率,达比加群酯110 mg (3%) 和 150 mg (3.5%) 比对照组更低 (3.8%)[25]。另有研究显示, 西米拉坦和达比加群酯都存在一定程度增加 MI 风险的趋势,提示直接凝血酶抑制剂,可能存在非类效应[6, 26]。1项Danish 登记研究,入选13 914 例房颤患者,与华法林比较,达比加群酯150 mg (HR=0.40, 95%CI: 0.21～0.70) 和 110 mg (HR=0.30, 95%CI: 0.18～0.49) 均降低 MI 风险[27]。然而,另一项更大规模的真实世界研究,入选134 414 药物治疗的患者,与华法林相比,达比加群酯增加MI 风险(HR=0.92;P=0.29)[28]。然而,作为 Xa 抑制剂的利伐沙班和阿哌沙班与空白对照组比较,并未增加主要心血管事件[29]。

观察研究,ACS 患者接受抗血小板治疗基础上加入 OAC,未发现增加出血风险。联合 NOACs 和 阿司匹林,能够降低主要心血管事件达 30%, 同时增加出血风险达 79%。同样,若将 NOACs 联合阿司匹林和氯吡格雷,可以降低主要心血管事件13%,同时增加主要出血事件达 134%[29]。但 Prasugrel 和 Ticagrelor 联合 NOACs 抗凝药物时,预防卒中、体循环栓塞和冠脉事件的疗效及出血风险的总体收益,还需要研究进一步评价。

对于稳定性 CAD 患者,未发缺血事件>12 月,合并房颤并 CHA2DS2-VASc 评分≥2,此时,应该使用华法林。

当与ROCKET-AF[7]、ARISTOTLE[8]和 ENAGAGE TIMI-48[9]试验中的华法林比较时,利伐沙班(0.9%/年比1.1%/年;P=0.12)、阿哌沙班(0.5%比0.6%,P=0.4)、依度沙班2种剂量(60 mg,0.7%/年比0.75%/年,P=0.13; 30 mg, 0.9%/年比0.75%/年,P=0.13) 的 MI 发生率相似。对于稳定性 CAD 而言,应用NOACs 特别是 Xa 因子抑制剂时,不添加阿司匹林应该更加有利。而CAD患者应用达比加群酯结论不一,需要考虑预防卒中的有利影响,及可能增加 MI 风险的负面作用。同时应用阿司匹林、其他 P2Y12 抑制剂或联合 NOACs 治疗,可能显著增加出血风险。

4　结语

老年人,尤其是年龄>75 岁的房颤患者的卒中预防,由于既存在卒中和体循环栓塞的高危风险,也有出血的高风险,因而,是否选择抗凝剂及如何选择抗凝剂,显得更为复杂。尽管 NOACs的一些重要特性,显示出其优于华法林的优势,但在合并多重疾病的老年患者中应用,仍然受到一定限制,需要根据具体情况,慎重选择。

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