新城疫病毒感染宿主免疫应答及其抗肿瘤作用的研究进展

胡振宇，赵瑞瑞，卢 慧，孟凡虹，赵 珩

(中央民族大学 生命与环境科学学院，北京 100081)

新城疫病毒感染宿主免疫应答及其抗肿瘤作用的研究进展

胡振宇，赵瑞瑞，卢 慧，孟凡虹，赵 珩*

(中央民族大学 生命与环境科学学院，北京 100081)

新城疫病毒基因组编码6种结构蛋白和2种非结构蛋白，病毒蛋白与病毒毒力密切相关。病毒入侵宿主时，宿主通过诱导天然免疫应答和特异性免疫应答抵御病毒入侵。此外，新城疫病毒通过刺激机体免疫系统，可特异性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤甚少，具有抗肿瘤作用。从新城疫病毒的毒力划分、病毒结构蛋白与毒力的关系及宿主的免疫应答、病毒抗肿瘤作用4个方面进行综述与讨论，以期为深入研究新城疫病毒的致病性，进一步防控以及利用新城疫病毒进行肿瘤治疗奠定基础。

新城疫病毒； 毒力； 结构蛋白； 免疫应答； 抗肿瘤作用

新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)属于副黏病毒科(Paramyxoviridae)、副黏病毒亚科(Paramyxovirinae)、禽腮腺炎病毒属(Rubulavirus)成员，其强毒株可引起禽类呼吸困难、消化道黏膜出血、神经紊乱等症状[1-3]。新城疫(Newcastle disease，ND)是由NDV引起的危害世界养禽业的致死性传染病，是目前世界范围内最严重的两大禽类传染病之一，自1926年发生以来经历了4次大暴发[4]，给养禽业特别是养鸡业造成了巨大的经济损失。随着分子生物学技术的日趋成熟，在NDV致病性、毒力变异方面的研究已被广泛报道。同时，NDV感染诱导宿主的免疫应答机制、信号通路传导以及病毒免疫逃避机制等也是当前的研究热点。另外，NDV被发现能特异性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞基本没有损伤，在肿瘤临床生物治疗中具有一定的应用前景。对NDV的毒力划分、病毒结构蛋白与毒力的关系、宿主的免疫应答及病毒抗肿瘤作用进行综述。

1 NDV的毒力划分

NDV体内试验毒力评估是根据鸡胚平均死亡时间(MDT)、1日龄雏鸡脑内接种致病指数(ICPI)、6周龄鸡静脉接种致病指数(IVPI)这3项指标确定的。依据毒力将NDV分为3类：强毒型(速发型)、中等毒力型(中发型)和弱毒型(缓发型)[5]。依据亲缘关系可将NDV分为2类：ClassⅠ和ClassⅡ，ClassⅠ通常是从野生鸟类中分离得到，目前已分离到的ClassⅠNDV毒株中，除了chicken/Ireland/1990为强毒株外，其余毒株毒性均较低。ClassⅡ可以分为16个基因型，除了引发1998年澳大利亚新城疫大暴发的基因型ⅠNDV为强毒株外，其余毒株均为弱毒株。基因型ⅡNDV均为弱毒株，其中一些如B1、LaSota和VG/GA毒株被用作NDV疫苗，基因型Ⅲ—Ⅸ和Ⅺ—ⅩⅥ均为强毒株，基因型Ⅹ为弱毒株[6]。

2 NDV的蛋白质组成与毒力

NDV是单股、负链且不分节段的RNA病毒，基因组编码6种结构蛋白：核衣壳蛋白(nucleocapsid protein,NP)、磷蛋白(phoshoprotein,P)、基质蛋白(matrix protein,M)、融合蛋白(fusion protein,F)、血凝素神经氨酸酶(haemagglutinin-neuraminidase,HN)和大分子质量的RNA聚合酶(large RNA-dependent RNA polymerase,L)，其按3′-Leader-NP- P- M- F-HN- L-Trailer-5′的顺序排列[7]。此外，P基因还可通过RNA编辑的方式产生2种非结构蛋白，即V蛋白和W蛋白[8]。

F蛋白位于病毒囊膜外表面，是病毒感染宿主及决定病毒毒力的关键因子。研究表明，F蛋白酶裂解位点的氨基酸序列特别是碱性氨基酸残基的数量是区分NDV强、弱毒株的主要因素，有研究将NDV弱毒株Clone30 的F蛋白裂解位点单碱基氨基酸序列修饰为多碱基序列，其毒性显著增强(ICPI指数由0增加到1.28)[9]。F蛋白的胞质尾区的氨基酸组成也与NDV毒力密切相关，Samal 等[10]在F蛋白胞质尾区C端缺失的突变株中筛选到缺失2个或4个氨基酸残基的NDV突变株rΔ2 和rΔ4，MDT试验和ICPI试验结果表明，rΔ2 和rΔ4毒性均显著增强，用丙氨酸分别替换C端的4个氨基酸，发现其促融性、复制力和毒力均有所增加。Heiden 等[11]通过改变NDV弱毒株Clone30 的F蛋白胞质尾区2个氨基酸(R75/98)发现，重组病毒毒性显著增强。可见，F蛋白胞质尾区与毒力密切相关。

HN蛋白位于NDV囊膜外表面，具有受体结合、受体裂解和激活F蛋白的作用[12]，HN蛋白的C末端延伸部分的大小影响NDV毒性大小。Yuan等[13]研究发现，Ulster毒株呈低毒性是因为其HN蛋白C末端延伸的氨基酸残基所致。M蛋白是一种细胞核-细胞质穿梭蛋白，主要位于病毒囊膜内表面，副流感病毒5和腮腺炎病毒的M蛋白的FPIV晚期结构域已被证明是病毒出芽的关键。NDV M蛋白的N端也存在FPIV晚期结构域，特别是结构域中的苯丙氨酸和脯氨酸残基对NDV的毒力和复制起重要作用，苯丙氨酸或脯氨酸突变导致病毒的毒力和复制能力下降，并导致病毒出芽减少[14]。因此，M蛋白是NDV的重要毒力因子。NP、P及L蛋白与病毒RNA结合构成病毒核衣壳，共同参与病毒RNA的转录与复制，又称为内部蛋白或病毒复制复合体。詹媛[15]研究发现，NP蛋白可以与eIF4F复合体相互作用，从而促进病毒mRNA的选择性翻译，其 N端是与eIF4F复合体结合所必需的，其C端可调节NP与eIF4F的亲和力。Dortmans等[16]通过反向遗传技术交换NDV弱毒株AV324和强毒株Herts的L、NP、P蛋白，用1日龄雏鸡检测重组病毒的致病性和复制水平发现，Herts毒株的毒力显著减弱，而AV324毒株的毒力显著上升。可见，NDV复制复合体是影响NDV毒力的重要因子。

P基因通过转录后修饰作用，编码产生36 ku和33 ku的非结构蛋白V和W，W蛋白在细胞中的含量极低。当前研究认为，W蛋白与NDV致病性关系不大，NDV入侵宿主后，宿主诱导产生干扰素并引起细胞的凋亡以抵御病毒的入侵，而V蛋白能通过拮抗宿主干扰素协助病毒逃脱宿主的免疫监视[17-18]。

3 NDV与宿主免疫应答

机体抵抗病原体入侵有3道防线，第1道是体表屏障；第2道是天然免疫系统，通过吞噬细胞(巨噬细胞和NK细胞)、补体蛋白、炎症调节因子和细胞因子等非特异性清除入侵的病原体；第3道是特异性免疫系统，依靠淋巴细胞发育成熟过程中抗原受体基因的重排所产生的受体多样性对特定病原体进行特异性识别。

3.1 NDV引起的天然免疫应答

病原体NDV突破第1道防线，天然免疫系统会迅速产生反应，编码天然免疫受体，即模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)。PRRs主要分为2类，一类是膜结合受体，如Toll样受体(toll like receptors，TLRs)；另一类是细胞内的模式识别受体，如 NOD样受体、RIG-Ⅰ和MDA5[19]。

TLR7可特异性识别NDV病毒ssRNA，孟巍等[20]检测NDV感染后鸡胚成纤维细胞中Toll样受体7(chTLR7)的表达变化，结果显示，感染后12、24、36、48 h，感染组chTLR7的mRNA均高于正常对照组，但呈现波动变化，尤其感染后24 h表达量有所下降。其变化可能与病毒的复制、chTLR7的表达受到负调控有关。此外，MYD88、IL-2、IFN-α表达量变化趋势与chTLR7一致，chTLR7在24 h表达受抑制时，MYD88、IFN-α在24 h未被激活，提示NDV能被chTLR7特异性识别，激活chTLR7信号通路启动天然免疫反应。曾胜强等[21]研究结果表明，NDV感染鸡胚成纤维细胞后，TLR3、TLR7、TLR15及其衔接蛋白基因MYD88、TRIF，下游基因IFN-α、IFN-β、Mx表达量均显著上调，同时促炎症细胞因子IL1-β、IL-6和IFN-α表达量也显著上调；MYD88、IFN-β、IL1-β、IL-6变化趋势与TLR7一致，提示TLR7可以识别NDV病毒RNA，进而通过MYD88信号通路诱导IFN-β和一系列炎症细胞因子的表达对抗病毒入侵；TRIF与IFN-α表达变化趋势与TLR3一致，且IFN-α诱导细胞产生抗病毒蛋白如Mx，提示细胞TLR3识别病毒后，可能通过TRIF进行信号转导，诱导IFN-α表达，抑制NDV的复制。

鸡是NDV 的最易感宿主，但是鸡不表达RIG-Ⅰ，因此鸡可能通过MDA5识别NDV。Rue等[22]研究表明，利用NDV-CA02强毒株感染SPF鸡，感染后24 h在脾脏与早期天然免疫应答有关的基因被诱导表达，其中包括MDA5，但是未检测到RIG-Ⅰ表达，提示MDA5可能是鸡识别NDV的主要受体。水生家禽如鸭和鹅均表达RIG-Ⅰ，鹅gRIG-Ⅰ与鸭RIG-Ⅰ氨基酸同源性高达93.8%，NDV感染使鹅gRIG-Ⅰ表达量增加，IFN-β启动子活性增强，IRF-3和IFIT1的mRNA水平升高，从而达到抵抗NDV感染的效果[23]。

基因Ⅶd亚型NDV感染鸡会导致大量淋巴组织坏死，Hu等[24]研究表明，与基因Ⅸ型NDV F48E8和基因Ⅳ型NDV Herts/33株相比，基因Ⅶd亚型NDV(JS5/05 和 JS3/05)毒株诱导天然免疫应答的能力更强，特别是IFN-γ表达量很高，可能会增加NO的合成，对宿主也产生毒性。Rue等[22]研究发现，NDV-CA02强毒株感染6 h后，其对IFN-α、IFN-γ、IL-1β和IL-6表达的诱导能力强于弱毒株LaSota引起天然免疫应答的能力，推测可能正是这种强烈的宿主应答反应导致了淋巴系统的损伤。

NDV感染哺乳动物细胞也能迅速引起宿主的天然免疫应答，如NDV感染HeLa细胞会导致TLR3的活化，TLR3积极参与识别先天促炎症反应，并增强IFN-β启动子和NF-κB的活性，从而抑制病毒蛋白合成和降低病毒滴度[25]。但宿主天然免疫应答因细胞类型而异，Biswas等[26]研究发现，正常SVHUC01细胞在感染NDV后表达IFN-β，人多发性骨髓瘤细胞株RPMI-8226在感染后48 h表达少量IFN-α，而另外2种肿瘤细胞U87MG和MDA-MB231均不表达IFN-α/β，此外，RPMI-8226细胞在感染后24 h检测到RIG-Ⅰ表达，感染后48 h表达量很高，而U87MG和MDA-MB231细胞均未检测到RIG-Ⅰ的表达。Kato等[27]研究发现，用NDV 感染RIG-Ⅰ缺失型小鼠细胞，在成纤维细胞和常规树突状细胞中，缺失RIG-Ⅰ完全抑制了抗病毒应答，在浆细胞样树突状细胞中，缺失RIG-Ⅰ 对NDV 感染后的细胞因子应答无明显影响，提示RIG-Ⅰ识别NDV 具有细胞种类特异性。

3.2 NDV引起的特异性免疫应答

NDV感染或接种疫苗会引起宿主的特异性免疫应答。NDV主要从宿主的消化道和呼吸道入侵，其黏膜上相关的淋巴组织能特异保护机体免遭抗原的侵袭，即黏膜免疫[28]。细胞免疫是由T细胞介导的，在抗病毒感染中起非常重要的作用，宿主主要通过CD4+T辅助细胞和活化的CD8+T毒性细胞分泌IL-1、IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-15等细胞因子起保护作用，以这些细胞因子作为分子佐剂提高DNA疫苗的免疫效率已成为当前研究热点。为提高NDV疫苗的免疫保护效果，张天援等[29]将鸡chIL2和chIL15细胞因子基因克隆于NDV Clone30 株中，构建表达重组病毒免疫雏鸡，以NDV BJ强毒株为对照，2种重组病毒均可以诱导雏鸡产生较高水平的抗体,而且2种重组病毒保护率高达100%，具有较好的保护效果。NDV毒力强弱同样影响细胞免疫应答的程度，Rauw等[30]研究表明，弱毒的NDV疫苗诱导较早、较短的细胞免疫应答，而较强毒力的NDV疫苗则诱导较强、较长的细胞免疫应答。NDV引起的细胞免疫最早在感染或接种疫苗2～3 d后检出，目前的检测方式主要有：IFN-γ的产生、细胞对增殖后的回忆抗原和促细胞分裂素的响应、流式细胞仪检测淋巴细胞、NDV特异的CD8+T 细胞到NDV感染的靶细胞过程中细胞毒含量的变化等[6]。

4 NDV的抗肿瘤作用

NDV具有抗肿瘤作用，可以选择性地在肿瘤细胞内复制，通过刺激机体免疫系统和促进肿瘤细胞凋亡等方式特异性地杀伤肿瘤细胞。Walter等[31]用NDV弱毒株LoSota感染7种人类胰腺肿瘤细胞和4种正常人类细胞系，正常细胞只有在高剂量的感染后才会被杀伤，而胰腺肿瘤细胞在低剂量感染后就会被杀伤，其对NDV的敏感性远远高于正常细胞(约700倍)，提示NDV能特异性杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞几乎没有影响。Alabsi等[32]用NDV毒株AF2240和V4-UPM感染鼠白血病细胞系WEHI-3B，MTT试验结果显示，NDV感染对WEHI-3B细胞的细胞溶解作用呈剂量依赖性和时间依赖性，对正常3T3细胞、鼠脾淋巴细胞和外周血淋巴细胞没有损伤；DNA梯度试验结果显示，细胞死亡的模式是细胞凋亡，感染后24 h caspase-3/7和caspase-8的表达量显著增加，流式细胞仪分析细胞DNA含量表明，病毒感染引起亚G1区(凋亡峰)面积显著增加。Fu等[33]研究表明，NDV可以通过caspase依赖途径诱导人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系A549细胞凋亡，感染NDV后，A549细胞内抗凋亡蛋白Bcl2的表达显著受抑制，但对正常细胞没有明显影响。

前人研究表明，外源基因可以插入到NDV基因组的不同位置，对病毒的复制和产量影响不大，可以作为表达和传递外源基因的优良载体[34-36]。IL-2能刺激T淋巴细胞和NK细胞增殖、细胞因子分泌及细胞溶解活性，已被证实是有效治疗肿瘤的药物。Zhao等[37]通过反向遗传技术得到表达人IL-2的重组NDV(rNDV/IL2)，感染肿瘤细胞系MCF-7、HT29和Jurkat后，16 d内IL-2能稳定表达且具生物学活性，外源插入IL-2基因不影响NDV的溶瘤活性。Janke等[38]研究发现，rNDV/IL2修饰的肿瘤细胞疫苗能显著增强人T细胞的抗肿瘤活性。Zamarin等[39]体内外试验均证实，rNDV/IL2能有效治疗恶性黑色素瘤，表现出很强的细胞溶解活性。此外，外源导入GM-CSF[40]、IL-7[41]、CD[42]等基因可不同程度增强NDV的溶瘤作用。

NDV作为优良的溶瘤病毒在肿瘤治疗上具有巨大的潜力，但兼具安全性及高效性的肿瘤病毒治疗并没有完全实现，仍有许多问题有待深入研究。Yaacov等[43]构建植入人黑色素瘤的SCID-beige小鼠模型，用复制力强的NDV-MTH株和复制力弱的NDV-HUJ株分别感染小鼠，二者表现出类似的溶瘤活性。体外用源自黑色素瘤组织的器官培育这2种NDV毒株，发现细胞外基质(ECM)分子，特别是硫酸肝素蛋白和胶原蛋白，限制了病毒在组织中的扩散。这一结果在肺癌实体瘤中也得到证实。说明ECM充当了病毒在实体肿瘤组织中扩散的一道屏障，高效发挥NDV的抗肿瘤作用要克服这道屏障。Chia等[44]用速发性嗜内脏型NDV AF2240毒株感染人结肠癌细胞系(SW620、SW480、DLD-1、 Dks8、HCT1、16p53+/+、HCT116p53-/-和HT29)发现，NDV AF2240毒株可以持续性感染SW480细胞系，由SW480细胞系分泌的子代病毒mNDV仍保持原有的感染力，mNDV同样能感染其他结肠癌细胞。

5 小结

病毒与宿主是在不断地入侵和防御中协同进化。各国根据具体情况使用不同的弱毒或中毒的活疫苗和灭活苗进行免疫，取得了显著的效果，但在强大的疫苗免疫压力下NDV表现出不同程度的免疫逃避、基因突变、病毒重组、免疫耐受等现象[45-46]。秦卓明等[47]研究证实，在我国NDV主要免疫原HN和F与生产中广泛应用的经典疫苗LaSota株的核苷酸同源性不足80%，而NDV 流行株之间则高达94.4%～100%，从分子遗传学角度证实了Ⅶd型NDV是导致新城疫免疫失败的重要原因。此外，疫苗的应用也往往造成临床上不能区分免疫鸡群和自然感染鸡群，同时其他副黏病毒的干扰和野毒株长期存在等都对传统的新城疫防疫提出了挑战[48-50]。因此，需要不断加强对新城疫病毒入侵宿主的机制、毒力以及宿主的免疫应答研究，寻求理想的防治方法，如设计核酸疫苗，寻找合适的细胞因子作为分子佐剂增强原有疫苗的免疫效果[51-52]。NDV的抗肿瘤特性使其已经在临床上进行了初步应用，但是NDV治疗的潜在危险性和副作用仍不容忽视，在以后的研究中需要解决该病毒持续性感染等问题，在保证安全性的前提下考虑如何高效发挥NDV的抗肿瘤作用。

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Progress in Host Immune Response and Antitumor Effects of Newcastle Disease Virus

HU Zhenyu,ZHAO Ruirui,LU Hui,MENG Fanhong,ZHAO Heng*

(College of Life and Environmental Sciences,Minzu University of China,Beijing 100081,China)

Newcastle disease virus(NDV) genome encodes six structural proteins and two non-structural proteins,and the virulence of this virus is determined by the interaction of these proteins.NDV can specifically execute oncolytic effects by stimulating the host’s immune system and have limited damage to normal cells.This review focused on the NDV structural proteins and virulence,host immune responses and its antitumor effects,which laid a foundation for further study of the NDV pathogenicity as well as tumor therapy by NDV.

Newcastle disease virus; virulence; structure protein; immune response; antitumor effects

2015-12-10

中组部“千人计划”项目

胡振宇(1994-)，男，贵州铜仁人，在读硕士研究生，研究方向：动物免疫学。E-mail：994572362@qq.com

*通讯作者：赵 珩(1970-)，女，安徽合肥人，教授，博士，主要从事动物病毒与免疫学研究。 E-mail：hengzhao2000@gmail.com

S855.3

A

1004-3268(2016)05-0007-06