中风病中药新药临床试验方案设计要点

徐　鹏，吕志国，崔英子，杨　薇，王　健*，杨海淼*

(1.长春中医药大学,长春 130017；2.长春中医药大学附属医院,长春 130021)



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中风病中药新药临床试验方案设计要点

徐鹏1，吕志国2，崔英子2，杨薇2，王健2*，杨海淼2*

(1.长春中医药大学,长春 130017；2.长春中医药大学附属医院,长春 130021)

摘要：目的探讨中风病中药新药临床试验设计关键点的变化及特点，及其所呈现的差异和新特点。方法收集并整理自1997年1月起至今开展的中风病中药新药临床试验项目，以Excel建立数据库，统计方案设计中的剂型变化、诊断标准的选择、疗程及评价时点的设置、对照药选择等关键点。结果在诊断标准的选择上，由国内专家共识逐渐采用国内最新的指南或临床指导原则；试验疗程及评价时点的设置方面，出现中风病(恢复期)疗程8周、12周并且呈增多趋势，且评价时点逐渐延长；采用多个评价量表进行综合评价；对照设计方面也出现了安慰剂对照及安慰剂、阳性药同时对照(三臂试验)，且呈增加的趋势。结论随着新药评审制度的进一步完善，中风病临床研究的深入以及研究方法的不断更新，中风病中药新药的方案设计也呈现出新特点,促进中风病新药临床试验更加科学，实际操作性更强。

关键词：中风病；中药新药；药物临床试验；试验方案

中风病是目前危害人类健康的头号杀手之一，其发病率和致残率逐年升高，给人类的健康造成了严重威胁[1-2]，其病死率约占所有疾病的10%，致残率为50%～70%[3]。中药不但可以促进中风偏瘫患者神经功能恢复，减少致残率，而且不良反应小[4]。近年来，中风病新药临床试验质量也逐年提高，但在方案设计各个关键点方面仍待完善。临床试验方案是描述一项临床试验的背景、理论基础、目的、设计、方法和组织，包括统计学考虑、执行和完成条件的文件[5]。笔者基于近几年在本机构完成或正在进行的多中心临床试验资料，统计分析中风病中药新药临床试验方案设计中各个关键点的历时差异和特点，为中风病新药研发，临床方案的设计提供更加科学、可靠的研究数据。

1资料与方法

研究收录了1997—2014年间国家食品药品监督管理局认证的47家药物临床试验机构主持及参与的中风病中药新药临床试验项目69项,以Excel建立数据库，统计方案设计中的剂型变化、诊断标准的选择、疗程及评价时点的设置、对照药选择等关键点。现归纳总结如下。

2结果

2．1试验分期在试验分期统计方面，本试验机构中风病新药几乎覆盖了临床试验的所有分期。1997—2015年，II期试验项目为30项，占总项目数的43．5%，其次是III期，占37．7%，项目数最少是科研和中保，分别占1．4%与2．9% 。

2．2方案设计

2．2．1中医诊断以1995年国家中医药管理局脑病急症协作组起草1995年《中风病诊断疗效评定标准》(试行)为主的临床试验项目共计23项,占全部项目数的33．3%,从2007年以后，中医诊断标准的选择逐渐趋于多元化，以1995年《中风病诊断疗效评定标准》和2002年《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》为标准17项、占全部项目数的24．6%，以2002年《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》为中医诊断标准12项，占全部项目数的17．4%，尤为注意的是，最新的诊断标准也逐渐引入到药物临床试验当中。譬如以2008年中华中医药学会《中医内科常见诊疗指南中医病证部分》为标准1项，2012年《中药新药治疗中风病(脑卒中)临床试验指导原则》(征求意见稿)2项。

2．2．2西医诊断西医诊断标准的选择方面，2010年以前，采用1995年制定的《脑血管疾病分类标准》中风病药物临床试验西医诊断标准项目共计49项，占71．0%，以2002年《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》为标准项目共计4项，2010以后，以《中国急性缺血性脑卒中2010》为诊断标准项目12项，占总项目数17．4%。

2．2．3中风病临床试验中医证型变化在中医证型诊断中,以血瘀证兼其他证候为主的临床试验项目共计35项,占全部项目数的50．7%,其次是气虚证兼其他证候的项目14项，占20．3%，风证兼其他证候的项目10项，占14．5%，痰瘀证兼其他证候的项目8项，占11．6%，风证、瘀证皆具者1项，阳亢风动为证型1项。

2．2．4中风病临床试验疗程设计变化2007年前中风病临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为22项、12项,占2007年前项目总数的64．7%和35．3%,疗程为8周和12周的项目数为0项。2007年后中风病临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为13项、14项,占2007年后项目总数的13．8%和58．6%,疗程为8周和12周的项目数增至3项和4项,分别占2007年后项目总数的20．7%和6．9%，采用另个剂量亚组治疗疗程(8周和12周)的项目1项。见图1。

图1　1997—2015年中风病中药临床试验项目疗程设计变化统计(项目数)

2．2．5中风病临床试验对照药选择变化在对照药的设置方面，2007年以前，中风病临床试验项目还没有采用安慰剂对照，2007年后采用安慰剂对照项目增加了6项，而对照药采用阳性药的项目减少了38．1%。见图2。

图2　1997—2015年中风病中药临床试验项目对照设计变化统计(项目数)

2．2．6中风病临床试验随访期设置变化试验方案

中导入期及随访期的设置在2007年前后也存在较大的差异。2007年前中风病临床试验均未设置导入期/筛选期，项目共计34项。2007年后中风病临床试验未设置导入期为22项(占2007年后项目总数的62．9%),设置导入期的项目13项(占2007年后项目总数的37．1%),导入期设置时间为1 d(1项)、3 d(9项)、7 d(3项)。在随访期的设置方面，2007年前中风病临床试验未设置随访期项目共计33项，占2007年前项目总数的97．1%。2007年以后设置随访期项目共计13项(II期、IIa期、IV期各2项、III期4项，IIb、科研、中保各1项)，占2007年后项目总数的37．1%，未设置随访期项目共计22项，占2007年后项目总数的62．9%，见表1。

表3　1997—2015年中风病中药临床试验随访时间设计变化统计(项目数)

2．2．7中风病临床试验疗程设计变化2007年前中风病临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为22项、12项,占2007年前项目总数的64．7%和35．3%,疗程为8周和12周的项目数为0项,2007年后中风病临床试验疗程在2周、4周的项目数分别为13项、14项,占2007年后项目总数的13．8%和58．6%,疗程为8周和12周的项目数增至3项和4项,分别占2007年后项目总数的20．7%和6．9%，采用其他剂量亚组治疗疗程(8周和12周)的项目1项。在不同剂型的疗程方面,1998—2013年以来的注射剂/注射粉针项目疗程均设定为2周,而口服剂型的疗程仍以4周为最多见,但2007年以后疗程设定为8周、12周的项目逐渐增多。

2．2．8中风病临床试验疗效评价指标变化2007年前中风病临床试验以单个神经功能缺损评分(95年脑血管会议)为主要疗效指标的项目共计10项、NIHSS评分2项，改良Rankin标准(mRS)、生活能力状态(病残程度)、ADL量表BRATHEL指数均为0项、中医证候疗效为主要疗效评价指标的项目数为3项、同时以上述两项或三项作为主要疗效指标项目共计18项。2007年以后中风病临床试验以单个神经功能缺损评分(95年脑血管会议)为主要疗效指标的项目减少至2项、单个NIHSS评分为主要疗效指标的项目增加至13个、改良Rankin标准(mRS)项目共计4个、生活能力状态(病残程度)项目1项、中医证候评分项目减少至0项，同时以上述4项或3项或2项为主要疗效指标的项目共计14项、Fugl-Meyer肢体功能量表1项。

3讨论

3．1诊断标准的选择以“专家共识”而形成的诊断标准为中医诊断依据逐渐被证候诊断量表所替代，显然更符合中医临床客观实际，更客观地诊断中医证候，同时也更容易被现代思维接受[6]。目前药物临床试验纳入的疾病范围多数为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死或动脉粥样硬化性血栓性脑梗死和腔隙性脑梗死，但由于动脉粥样硬化性脑梗死是一个病理诊断，在临床实际诊断时很难获得病理学证据，实际上更多的是依靠临床症状体征和影像学的证据，因此，其病理性诊断缺乏充分的依据。近年来，国际上比较通用的是TOAST分类，2010年后国内的中风病药物临床试验在设置西医诊断标准时，逐渐的融合最新的分类，如以《中国急性缺血性脑卒中2010》为诊断标准项目增加到12项，占总项目数17．4%，反映了中风病临床试验方案诊断标准的选择与时俱进，更加科学和严谨。

3．2试验设计疗程及评价时点更有利于观察中药疗效中医证候的动态变化与临床试验的要求相对稳定之间存在矛盾[7]，尤其是中风病临床症状复杂多变，因此疗程的合理设计尤为重要。从历时的变化看，中风病新药临床试验疗程设定也逐渐根据制剂的处方组成、功效、证候特点、疾病转归、药物的临床定位和研究目的确定，评价药物的安全性和有效性的总目的相一致。另一方面，中风病病情严重程度和预后均存在较大差异，不同的中风病证型之间存在明显的异质性，该特点决定了中风病新药临床试验中，测量时点不应当采用同一种标准和方法，而且神经功能缺损后的恢复、稳定需要较长时间，为了解药物对神经功能损害恢复的影响，一般观察随访时间较长。所以在2007年后，临床试验方案在随访频率的设置方面，次数增多，时间延长，均体现出试验疗程设计更加合理、科学。

3．3对照药选择更为合理随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)是医学科研的金标准，也是评价新药疗效及安全性最符合的研究方式[8]。临床试验方案中对照合理设计是保证临床试验质量的关键之一。新版指导原则要求应选择经过临床试验验证,具有明确安全性、有效性的对照药物,在符合伦理学原则的基础上,采用安慰剂对照。指导原则征求意见稿出台后,采用阳性药物对照的项目减少了38.1%。安慰剂对照的试验设计逐渐增多，在药物临床试验中安慰剂对照的设置便于克服受试者、研究者和评价人员等引起的各种偏倚，关系到临床研究质量、疗效评价准确性，同时可以消除疾病自然进展的影响，符合伦理学原则，同时安慰剂对照也可分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应，提高试验药物的安全性[9]。另外值得一提的是，在设置安慰剂对照的同时，也明确规定根据试验定位不同可以合理选择合并药物(如阿司匹林、他汀类等药物)，在伦理方面更加注重受试者的权益。

3．4指标的多元化疗效评价的选择是中药新药临床试验方案的关键环节之一，也是难点。试验方案中应该遵照指导原则或临床公认标准，明确评价指标。由于中医临床疗效多是通过干预证候以达到治疗疾病或改善症状的目的，对证候疗效评价应是中医临床疗效评价的核心和特色之处[10]。同时，结合国际上认定的西医对神经功能的评价，达到对疾病的疗效评价。因此，从上述统计结果可以看到中风病中药新药临床试验逐渐采用病证结合的多指标的综合评价方法，有利于发现中药新药的临床作用特点、疗效优势，也有利于指导临床合理应用。

应当看到，与国际通行的脑梗死临床试验设计比较,中风病中药临床试验设计的差距是明显的[11]。参考、借鉴国外西药的临床试验设计方法，制定内容具体的中风病中药临床试验指南，对规范中药新药临床试验设计，促使中风病的中药临床试验更具有科学、客观和可操作性有重要意义，同时有利于促进中医药事业的发展与国际推广。

参考文献：

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[6]刘强,高颖.证候诊断量表的理论基础[J].中华中医药杂志,2010,25(7):989-992.

[7]王少卿,高颖,吴圣贤.证候类中药新药临床评价方法的思考[J].世界中医药,2014,9 (8):1093-1095.

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[9]吴静.安慰剂对照与中药临床试验[J].中西医结合学报,2010,8(10):906-907.

[10]马斌,王志敏,姜如,等.中风病中医临床疗效评价体系中生物学评价指标的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(8):1012-1013.

[11]李涛.脑梗死中药临床试验的纳入标准与疗效评估中的若干思考[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(12):1430-1433.

Changes of main point about designment of stroke’s new TCM drugs

XU Peng1,LYU Zhiguo2,CUI Yingzi2,YANG Wei2,WANG Jian2*,YANG Haimiao2*

(1.Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China;2.The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine Hospital,Changchun 130021,China)

Abstract：ObjectiveTo findchanges and features of key point about the designment of stroke’s new TCM drugs Clinical Trial program,investigate the differences and the new features which presented.MethodsCollect and organize clinical trials of stroke medicine project since January 1997 has been carried out，Establish a database to Excel and count key points designment of stroke’s new TCM drugs Clinical Trial program,such as dosage form,the choice of diagnostic criteria,treatment and evaluation point setting,control drug selection and so on.ResultsIn the of choice of diagnostic criteria,by national expert consensus guidelines for the gradual introduction of the latest domestic or clinical guidelines;Set aspect of treatment and evaluation of test point,the emergence of apoplexy (recovery) for 8 weeks,12 weeks and showed an increasing trend,and gradually extend the evaluation point；Using multiple rating scale comprehensive evaluation;the control design also appeared in placebo-controlled and placebo,while positive drug control (three-arm test)and showed an increasing trend.ConclusionWith the further improvement of drug evaluation system,at the same time,constantly updated and in-depth study of methods of clinical research of stroke,the designment of stroke TCM drug program also presents new features,promote stroke clinical trials more scientific,actual operational stronger.

Keywords：stroke;new TCM drug;clinical drug trial;clinicaltrial program

(收稿日期:2015-10-17)

文章编号：2095-6258(2016)01-0183-04

中图分类号：R255.2

文献标志码：A

*通信作者：王健，男，博士研究生导师，教授，电子信箱-ian-w@163.com

作者简介：徐鹏(1987-)，男，硕士研究生，医师，主要从事中医脑病临床研究。

基金项目：“重大新药创制”科技重大专项“中药新药临床评价研究技术平台建设”(2012JX09303017-002)；吉林省中医药重点研究室“中医药临床评价重点研究室”项目。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.065

杨海淼，女，教授，博士研究生导师，电子信箱-315597629@qq.com