慢加急性肝衰竭的定义与治疗

曾庆磊 吕君 付艳玲 余祖江



慢加急性肝衰竭的定义与治疗

曾庆磊 吕君 付艳玲 余祖江

作者单位：450000 郑州 郑州大学第一附属医院感染病科

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一个新的概念与实体，1995年首次提出至今已经20年［1］。然而，20年来围绕其是否存在以及定义的争论从未停止［2］；这其中又以东西方间的争论最为激烈。近年来，国际上对ACLF的定义进行不断的探索论证，但由于东西方肝脏基础疾病方面的明显差异，至今仍不能达成一致；这也导致了ACLF在流行率、自然史、发病机制以及治疗方面的研究进展迟缓［3］；现就ACLF的定义和治疗作简要回顾和展望。

一、为什么要定义ACLF

1995年Ohnishi等提出ACLF的概念后［1］，其定义一直有争议，但国际上仍广泛认同ACLF作为一个新兴病种是存在的。问题在于，定义不明导致了后续发病机制、发病率、自然史、诱发因素和预后等方面的研究进展缓慢；更重要的是阻碍了治疗策略的制定［2，4］。这是因为在临床上ACLF与肝硬化（LC）急性失代偿以及慢性肝衰竭（CLF）急性加重容易混淆，而这三种情况的预后存在本质区别。LC急性失代偿的28天和3月死亡率显著低于ACLF，往往不需要或不首先考虑肝移植；ACLF发生在慢性肝病基础上，在ACLF发生之前往往较为稳定，而进展为ACLF后，虽然病情凶险，但及时干预仍然有逆转至ACLF之前较稳定的慢性肝病状态的可能；而CLF的急性加重是在CLF基础之上发生，CLF呈缓慢下坡式进展，直至器官功能衰竭，往往是不可逆的，在急性加重因素出现后更是雪上加霜，治疗上首选肝移植。

二、东西方认识方面的异同

（一）中国和亚太地区的ACLF定义

中国目前有两版肝衰竭指南，分别制定于2006年［5］和2012年［6］，其中最新的2012版《肝衰竭诊治指南》将肝衰竭定义为“肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群”，而ACLF是“在慢性肝病基础上，出现急性（通常在4周内）肝功能失代偿的临床表现”。在中国，上述ACLF的慢性肝病基础指病毒、酒精、药物、自身免疫性肝病等引起的慢性肝炎和代偿期肝硬化；急性肝功能失代偿的主要诱因以HBV再激活、重叠感染其他嗜肝或非嗜肝病毒为主，同时还包括大量饮酒、使用肝毒性药物或中草药、手术治疗等。

亚太肝病学会（APASL）亦有两版ACLF诊疗共识，分别制定于2009年［7］和2014年［8］，其中最新的2014版《慢加急性肝衰竭共识》将ALCF定义为“在既往有已知或者未知的慢性肝病/肝硬化的基础上，出现以黄疸（血清总胆红素≥85μMol/ L）和凝血功能障碍（凝血酶原活动度＜40％）为主要表现的急性肝功能损伤，并在4周以内出现腹水和（或）肝性脑病，且28天死亡率高”。亚太其他地区如印度等的ACLF慢性肝病基础与中国的基本一致，急性肝功能损伤的诱因亦与中国基本一致；但二者在定义ACLF黄疸时存在一定的区别，2012版中国的《肝衰竭诊治指南》将ACLF的黄疸设定为血清总胆红素大于正常值上限10倍（即171μMol/L）或每日上升17.1μMol/ L，而2014版APASL的《慢加急性肝衰竭共识》将血清总胆红素设定为≥85μMol/L（表1）。

（二）欧美地区的ACLF定义

欧美地区几乎一直没有ACLF的准确定义，既往模糊的认为“肝硬化患者出现高死亡率的肝功能急性失代偿和器官衰竭”是ACLF［9-10］。这种状况一直持续到2013年Moreau等在国际著名期刊Gastroenterology上发表了一项关于ACLF定义的CANONIC研究［11］。CANONIC研究的LC急性失代偿指短期内出现大量腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌感染或上述任意组合。由于欧美在诊断ACLF时特别注重器官衰竭，故而研究者们首先制定了适合肝脏疾病的器官衰竭评估体系，即在SOFA评分的基础上进行改良形成了新的评分系统（CLIFSOFA），涉及器官或系统包括肝脏、肾脏、中枢神经系统（肝性脑病）、凝血功能、循环和呼吸系统；然后将来自8个欧洲国家29个肝病中心的1343例LC急性失代偿住院患者进行前瞻性随访，将28天死亡率超过15％作为定义ACLF的重要依据。发现单纯LC急性失代偿的2天死亡率仅为4.7％，故不能定义为ACLF。有3类患者的28天死亡率为22.1％，被定义为1 级ACLF，即单纯肾衰竭，血清肌酐为133～168μMol/L或轻中度肝性脑病或二者均存在的情况下合并单个器官/系统（肝脏、凝血、循环、呼吸）衰竭，以及血清肌酐为133～168μMol/L合并重度肝性脑病。而2级和3级ACLF分别定义为2个和3个或以上器官衰竭，其28天死亡率分别32％和76.7％（表1）。

三、ACLF的治疗

相比欧美地区，中国治疗ACLF相对复杂，除了对因进行抗病毒治疗以及肝移植外，由于中国长期受传统中医药文化的影响，市面上存在较多种类的保肝降酶药，这些药物对降低转氨酶水平效果较为显著，但是否能改善ACLF患者的长期预后尚未可知，需要大规模前瞻性的临床实验进行验证。此外，人工肝在ACLF的治疗中发挥了一定的作用，但需要指出的是2014版的APASL《慢加急性肝衰竭共识》指出人工肝并不能改变ACLF患者的预后，仅适用于患者等待肝移植供肝的过渡性治疗。在欧美和亚太地区，除了病因治疗外，肝移植是最有效的挽救性治疗手段；在亚太地区，由于乙肝病毒再活化引起的ACLF患者接受肝移植，其5年的生存率可达90％以上［12］。近期有研究证明粒细胞集落刺激因子联合红细胞生成素可提高肝硬化失代偿期患者的预后［13］，该疗法是否对ACLF有益需进一步研究。

表1　亚太和欧美地区ACLF的特征

临床上，ACLF与LC急性失代偿以及CLF急性加重容易混淆，而三者的预后截然不同，故ACLF亟需定义以指导临床治疗策略。然而亚太和欧美地区在基础肝病及其病因方面存在显著差异，导致了认识和定义方面的显著不一致。治疗方面，除了抗病毒等病因治疗和肝移植外，尚无高强度循证医学证据的治疗措施。中国在中药（保肝降酶药等）方面有着显著优势，有必要进行大样本、多中心、随机、对照临床实验确定中药对ACLF远期疗效。

参 考 文 献

1 Ohnishi H，Sugihara J，Moriwaki H，et al. Acute-on-chronic liver failure. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu，1995，7：217-219.

2 Wang FS，Zhang Z. Liver：How can acute-on-chronic liver failure be accurately identified. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10：390-391.

3 Moreau R，Jalan R，Arroyo V. Acute-on-chronic liver failure：Recent concepts.JClin Exp Hepatol，2015，5：81-85.

4 Arroyo V，Moreau R，Jalan R，et al. Acute-on-chronic liver failure：Anew syndro me that will re-classify cirrhosis.JHepatol，2015，62：S131-S143.

5 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志，2006，9：643-646.

6 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组，肝衰竭诊治指南（2012年版）.中华肝脏病杂志，2013，3：177-183.

7 Sarin SK，Ku mar A，Almeida JA，et al. Acute-on-chronic liver failure：Consensus recommendations of the asian pacific association for the study of the liver（APASL）. Hepatol Int，2009，3：269-282.

8 Sarin SK，Kedarisetty CK，Abbas Z，et al. Acute-on-chronic liver failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver（APASL）2014. Hepatol Int，2014，8：453-471.

9 Jalan R，Gines P，Olson JC，et al. Acute-on chronic liver failure. JHepatol，2012，57：1336-1348.

10 Jalan R，Stadlbauer V，Sen S，et al. Role of predisposition，injury，response and organ failure in the prognosis of patients with acute-on-chronic liver failure：Aprospective cohort study. Crit Care，2012，16：R227.

11 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndro me that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology，2013，144：1426-1437，1437 e1421-1429.

12 Chok K，Chan SC，Fung JY，et al. Survival outcomes of rightlobe living donor liver transplantation for patients with high Model for end-stage liver disease scores. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2013，12：256-262.

13 Kedarisetty CK，Anand L，Bhard waj A，et al. combination of granulocyte colony-stim ulating factor and erythropoietin im proves outcomes of patients with decompensated cirrhosis. Gastroenterology，2015，148：1362-1370，e7.

（本文编辑：冯珉）

·综 述·

收稿日期：（2015-05-28）

通信作者：余祖江，Email：johnyuem@zzu.edu.cn

基金项目：国家自然科学基金（81302593）；河南省高等学校重点科研项目（15 A320083）