炎症细胞因子在2型糖尿病发病机制中的研究进展

张黎明 综述,高　凌 审校

(湖北省襄阳市中心医院内分泌科　441021)



炎症细胞因子在2型糖尿病发病机制中的研究进展

张黎明 综述,高凌△审校

(湖北省襄阳市中心医院内分泌科441021)

[关键词]糖尿病,2型；白细胞介素；肿瘤坏死因子；C反应蛋白

近来的研究说明2型糖尿病(T2DM)是一种自然免疫及炎症性疾病，是一种“慢性低度炎症状态”，认为炎症、免疫与T2DM的发病存在关联[1]。在炎症因子中，除了肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、C反应蛋白(CRP)等作为炎症过程的调节因子外，近年来关于树突状细胞等细胞因子的研究，在T2DM特别是糖尿病大血管病变，如动脉粥样硬化斑块形成发展中的作用也日益受到关注，本文拟对相关机制进展进行综述。

1炎症标志物的探讨

T2DM的特征是胰岛素抵抗(IR)和进行性β细胞凋亡，二者可能有着共同的发病机制。近几年的研究表明[2]，慢性炎症可能与T2DM的IR及β细胞损伤有关。有观点认为[3]，T2DM是一种自然免疫和炎症性疾病。炎症因子包括：免疫炎症反应细胞，如白细胞，与急性炎症有关；急性期反应蛋白，如CRP；炎症因子，如TNF、IL、脂联素及抵抗素等；以及凝血因子、血脂成分及其他如唾液酸、淀粉样物质等。炎症细胞因子作为炎症过程的调节因子，在T2DM的发病机制中起着重要作用。

1.1TNFTNF是一种单核细胞因子,主要由巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)及T淋巴细胞活化所产生，分为TNF-α和TNF-β。TNF-α的生物学活性占TNF总活性的70%～95%。TNF-α与IR和β细胞损伤关系密切[4]，TNF-α具有多向生物学活性，通过诱导一些促炎症因子如IL-6、IL-8、IL-10等的产生，从而引起急性炎性反应、发热及趋化因子的释放等，其作用包括免疫调节，褪黑素生成，溶骨作用，促炎性反应等。在T2DM发病过程中，TNF-α可通过作用于酪氨酸激酶(IRS-1)、葡萄糖转运体4(GLUT4)抑制G蛋白(Gi)的水平，间接诱导IR。TNF-α同时作为一种独立的细胞毒素，直接作用于胰岛β细胞，产生一氧化碳(NO)，导致胰岛素分泌不足[5-6]。TNF-α还能刺激单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的产生，使巨噬细胞浸润脂肪组织，产生大量的炎症因子[7]。总而言之，TNF具有杀伤肿瘤细胞、抗感染及促进细胞增殖和分化的作用。

相关的研究显示[8]，肥胖患者及T2DM患者的脂肪组织内TNF-α蛋白高表达，TNF-α水平及生物活性显著高于常人。此外，TNF-α还可抑制磷酯酰肌醇-3激酶活性，抑制过氧化物酶体增生物激活受体-γ(PPAR-γ)活性[9]。TNF-α同时还可通过多种机制引起IR，在饮食诱导加遗传性肥胖的患者中，其机体存在有TNF-α信号遗传缺陷，能显著改善IR信号转导能力，降低胰岛素敏感性。在一些动物模型中，TNF-α可使胰岛素信号转导增强，从而进一步提高胰岛素敏感性。另外也有相关报道[10]显示，TNF-α水平在T2DM患者中明显升高，是IR中主要的危险因素之一。在该基因编码的TNF-α基因多态性，与T2DM的风险相链接，并导致糖尿病的发展[11]。

1.2ILIL是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子,IL的主要作用包括传递信息，激活免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖、分化，并介导炎性反应等。IL-1β在糖尿病的发展中发挥着重要作用，它能通过激活转录因子核因子-κB(NF-κB)，调节β细胞中促凋亡和抗凋亡基因的表达。IL-1β可以刺激β细胞上的Fas/Fas配体(FasL)表达，在T细胞的参与下介导β细胞的凋亡。Mahmoud等[12]的研究显示，高血糖和血脂异常会增加炎性因子，特别是IL-1β和IL-17的表达，表明两种因子参与了糖尿病及其并发症的发展。IL-6是一种在免疫和炎性反应中具有重要作用的多功能细胞因子，可促进肝脏合成超敏C反应蛋白(hs-CRP)等急性时相蛋白，促进炎症和IR的发生，是T2DM的独立影响因素之一[13]。关于IR的研究也证实了 IL-6 与IR相关，并在控制了体质量指数、体脂含量之后，IL-6 仍然与IR呈正相关。另外，IL-6通过启动Fas 基因的转录，诱导胰岛β细胞凋亡，还可与其他细胞因子一起作用，对β细胞产生细胞毒效应。

IL-18是一种促炎性细胞因子，最早从诱发的中毒性休克小鼠的肝脏中提取，是反映机体炎症的敏感标志物。有证据显示，高IL-18水平与患糖尿病的风险增加有关，且这种关系独立于其他危险因素(包括血脂水平及体质量指数等)，提示IL-18可作为糖尿病的独立预测性指标。有文献报道[14]，在糖尿病肾病的进展中，可能伴随有IL-18结合蛋白的增加。另外，IL-2水平在糖尿病患者中明显升高，并与糖尿病肾病联系密切[15]。同时，也有报道[16]，IL-12与脂肪代谢有关，而IL-22可能与新发的糖尿病有关。

1.3脂联素脂联素是脂肪细胞分泌的血浆激素类蛋白，它不仅与患者肥胖、胰岛素抵抗、T2DM及动脉粥样硬化有一定的正相关性，而且参与炎性反应。相关研究说明[17]，低脂联素与T2DM的风险增加相关,低脂联素水平仍是T2DM的独立预测因素，并与心肌梗死风险相关。前瞻性研究发现[18]脂联素可通过调节糖、脂代谢来改善胰岛素抵抗和T2DM。脂联素可促使肝内细胞CoA羧化酶磷酸化，促进肝内脂肪酸氧化，减少肝内糖异生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的表达，从而抑制糖异生及肝糖的输出。脂联素还可通过激活PPAR-α，5′-AMP活化蛋白激酶及P38丝裂原活化蛋白激酶，来增强血浆脂肪酸氧化并促进葡萄糖转运，增加葡萄糖的摄取，降低血糖。另外，脂联素可参与脂肪酸摄取、氧化、能量代谢，通过磷脂酰肌醇-3激酶途径改善骨骼肌中胰岛素信号的传递，促进胰岛素受体、受体底物的酪氨酸磷酸化，从而增加骨骼肌脂肪酸氧化，降低游离脂肪酸及三酰甘油，改善胰岛素的作用。脂联素在慢性低度炎性反应中发挥重要的负性调控作用。可通过抑制成熟巨噬细胞及祖细胞系的增殖，从而在急性期炎症和慢性炎症过程中起到重要作用。Coimbra等的体内试验进一步证实了脂联素具有抗感染、抗动脉粥样硬化的作用，与肥胖及糖尿病的病程相关。

1.4CRPCRP为非特异性的炎症标志物之一，是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标，标志着细胞因子的激活。主要是由肝细胞，在前炎性细胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 等刺激下所分泌的炎性介质。CRP水平的升高与IR及IGT相关，与T2DM及其并发症的发病过程有关[19]。研究认为在T2DM患者中，CRP在低度的慢性炎症中发挥着重要的作用[20]。

CRP可刺激血管内膜增生及平滑肌增殖、移行，产生各种细胞因子，诱导细胞基质的降解，从而参与T2DM患者动脉粥样硬化的进展。亦有研究显示[21]，CRP能够导致β细胞程序性凋亡，也能够通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，触发氧化应激反应，加重IR。

CRP是一种敏感的非特异性的炎症标志物，可采用超敏法测定，检测低水平的CRP浓度，可较好地反映人体内亚临床低度炎症。既往研究表明，hs-CRP可更好地预测T2DM的发生，与动脉粥样硬化的发展密切相关[22]。hs-CRP还可引起内皮细胞黏附分子的表达，有效与中性粒细胞结合，诱导炎性因子的产生，并参与活化补体从而损伤内皮细胞。此外，CRP与IL-6相互促进，引发炎性反应。因此，hs-CRP也是糖尿病风险预测及血糖控制的一项指标[23]。血清hs-CRP与T2DM患者的踝肱指数(ABI)相关，表明炎症可能在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要的作用。另外，局部的感染，譬如牙周炎，可能通过激活CRP等炎症因子，从而引起动脉粥样硬化的可能[24]。

2细胞因子引起T2DM发病中的作用探讨

糖尿病涉及免疫系统的不同方面，巨噬细胞和单核细胞是较好的研究对象，但可能有其他类型的细胞的参与，如嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞(DCs)、NK细胞、NKT细胞、T细胞亚群、B细胞，似乎均参与了慢性低度的炎症[25]。T2DM和冠心病关系密切[26],冠心病是T2DM最主要的大血管并发症。随着体内最重要的抗原呈递和免疫应答调节细胞DCs在血管组织中的发现，DCs在动脉粥样硬化斑块形成、发展中的作用，受到广泛的关注,而T2DM患者体内特殊的微环境可能通过DCs触发和放大这种炎症和免疫反应，从而促进动脉粥样硬化发生、发展，这可能是糖尿病患者合并动脉粥样硬化等并发症发生早、程度重、预后差的重要原因之一。由于GM-CSF和其他前炎症因子的增多，T2DM中可见活化状态的骨髓来源的树突状细胞(mDCs)和浆细胞样树突状细胞(pDCs)的增多[27]。作为一种抗原，糖尿病患者体内的糖基化终产物(AGEs)可通过促进DCs分化成熟并放大动脉粥样硬化的炎症免疫反应。外周血DCs成熟增加，刺激外周血单个核细胞(PMNC)的激活、募集及侵入动脉内膜形成泡沫细胞，在动脉粥样硬化形成早期起重要作用。以单核源性DCs作为研究对象，体外选择糖尿病患者血浆高血糖为干预因素，探讨高血糖通过DCs促进动脉粥样硬化发生的机制，及观察临床T2DM合并冠心病患者血液循环中DCs及其亚型漂移情况，探讨该类人群的异常免疫学特征，揭示DCs在糖尿病动脉粥样硬化的病理发生具有重要的作用，并为其研究及防治提供新的方向，也为将来T2DM合并冠心病的分子预测提供新的思路。

3总结

T2DM影响免疫系统多个方面，但多数变化发生在脂肪组织、胰岛β细胞、肝脏和循环中的细胞因子，并导致细胞凋亡和组织纤维化。在炎症中，活化的单核细胞产生细胞因子和炎症标记物，造成视网膜病变，肾病和心血管疾病等多种糖尿病并发症。在脂肪组织中，免疫细胞，包括单核细胞，细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)及细胞因子等，在T2DM发病机制中起着不同的作用[28-29]。TNF-α是由免疫细胞释放，其水平在肥胖患者中增加，并且在IR中起着主要作用[30]。此外，MCP、PAI和IL-8大多数是趋化蛋白，激活免疫细胞并导致脂肪组织的炎症等。并当它们增加时，会导致急性期蛋白的释放，如CRP[31]。另外，葡萄糖和脂肪的摄入诱发炎症，促进氧化应激[29，32]。高血糖和高脂血症影响多种途径，包括醛糖还原途径，晚期糖基化终末产物(AGEs)，活性氧中间途径和PKC途径。它们会导致炎症介质的活化和诱导氧化应激，促进并发症的进展[30]。在正常个体，胰岛素与受体结合，激活心血管等事件发展中的两个主要途径，为PI3K和MAPK途径，从而促进细胞生长和形成动脉粥样硬化。然而，在IR发展过程中，高血糖症和高游离脂肪酸增加炎性细胞因子，并影响PKC和MAPK的活性[28,30]。炎性细胞因子，如TNF-α和IL-1β，刺激I-kappa-β(IKβ)、激酶β和IKKα以诱导激活核因子kappaβ(NF-b)，促进IR[33]。此外，高浓度的IL-6在肥胖患者中保持胰岛素抵抗，并作用于肝脏，以增加VLDL和降低HDL[29]。IL-6和IL-1随着体质量的减轻而提高胰岛素敏感性[31]。提示T2DM可能是细胞因子介导的炎性反应，是一种免疫性疾病，通过以上途径，炎症在糖尿病的发病机制中起着中介作用。

炎症学说的提出为T2DM的发病机制、探讨防治的新方法和开发新药物提供了一个新的研究方向。目前尚不清楚炎症与免疫是导致T2DM的发病原因或仅仅是一种病理标志物，但在指导糖尿病并发症的治疗方面有新的思路。抗炎剂，包括小分子或单克隆抗体，靶向IKK-b-NF-κB的(水杨酸盐，双水杨酯)，TNF-α(依那西普，英夫利昔单抗，阿达木单抗)，IL-1β(阿那白滞，canakinumab)和IL-6(托珠单抗，tocilizumab)，AMP活化的蛋白激酶激活剂等，都为治疗提供了新的思路[34]。

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doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.038

作者简介：张黎明(1978-),硕士，主治医师，主要从事内分泌及代谢性疾病方面的研究。△通讯作者，E-mail:xfgl836@163.com。

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1113-04

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-26)