环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎50例疗效评价

阳 俊，胡 克

（湖北医药学院附属襄阳医院，湖北 襄阳 441000）

环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎50例疗效评价

阳 俊，胡 克

（湖北医药学院附属襄阳医院，湖北 襄阳 441000）

目的 探讨环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎的临床效果。方法 将100例特发性间质性肺炎患者按照随机数字表法均分为对照组和观察组。对照组患者仅应用泼尼松治疗，观察组患者用泼尼松联合环磷酰胺治疗，比较两组治疗后的临床疗效。结果 观察组患临床总有效率为96．00%，明显高于对照组的70．00%（P＜0．05），治疗后肺功能各项指标均优于对照组（P＜0．05）。经过治疗后，观察组患者美国胸科学会呼吸困难修正评分量表(MMRC)评分为（0．92±0．28）分，明显低于对照组的（3．69±0．81）分(P＜0．05)。结论 环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎具有良好的临床效果，并无明显药品不良反应，患者呼吸困难等临床症状及体征得到明显改善，生活质量有所提高。

环磷酰胺；泼尼松；特发性间质性肺炎；临床疗效

特发性间质性肺炎又称为特发性肺间质纤维化，病因尚未明确，随着肺泡结构的破坏，患者多死于肺泡腔内完全性纤维化[1]。该病预后不好，患者易并发右心衰竭、肺动脉高压和肺心病，存活时间不超过5年[2]。近年来，特发性间质性肺炎发病率逐年升高，严重影响患者生命安全。研究显示，环磷酰胺、泼尼松药物治疗具有一定临床效果。为进一步探讨环磷酰胺联合泼尼松在该病中的应用效果，选取我院100例特发性间质性肺炎患者作为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取我院2010年5月至2015年5月特发性间质性肺炎患者100例，根据临床症状、X线胸部摄片和实验室检查进行确诊；均符合中华医学会呼吸病学分会制订的关于特发性间质性肺炎患者的诊断和治疗标准[3]；临床表现为呼吸急促，有明显发绀，肺中下部可闻及连续、高调爆炸音，有杵状指(趾)。将100例患者根据随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。对照组中，男32例，女18例；年龄21～68岁，平均(46．26±11．57)岁。观察组中，男31例，女19例；年龄23～69岁，平均(46．35±11．62)岁。两组患者均无心、肝、肾功能损害，无其他并发疾病，意识清楚且无精神异常。本研究通过医学伦理委员会批准，两组患者入院前3 d内未应用过其他抗生素类药物，无本次治疗药物的禁忌证，对本组治疗方案均已详细了解，本人及其家属均同意治疗并签署知情同意书。两组患者一般资料比较，无统计学差异(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

对照组患者仅予醋酸泼尼松片（兰州佛慈制药股份有限公司，国药准字H62020884，规格为每片5 mg），口服，初始剂量为 0．5 mg／kg，连续应用 4周后减量至0．25 mg／kg，连续服药8周，然后继续以0．25 mg／kg的剂量隔天服药，总疗程为3个月。观察组患者在此基础上加用环磷酰胺片（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084627），起始剂量为25～50 mg／d，每10 d增加剂量25 mg，至最大剂量150 mg／d，连续用药3个月为1个疗程。在治疗过程中给予患者基础护理、用药护理、抗感染护理，具体内容包括：1）病房内的空气温度和适度要保持恒定，空气每日要保持流通，净化实行层流式，要定期监测病房内的细菌数量，标准为＜200 cfu／m3；护理人员每次操作前后对手进行消毒处理，操作步骤按照无菌标准严格执行，家属对患者探望的次数和时间要进行限制，防止增加感染发生率。2）对呼吸困难患者给予机械通气，每周更换呼吸机管道和灭菌注射用水，及时倾倒冷凝水，降低管道发生污染的几率；声门下的分泌物要定期进行引流，人工气囊在放气前要清除吸气管和口腔内的分泌物；气道要保持湿润，必要时进行冲洗。3）发生异常情况时要立刻吸痰，同时注意患者的病情变化，并给予吸氧，护理人员时刻提醒自己注意无菌操作，以免增加感染。

1．3 观察指标及疗效判定标准

1．3．1 临床疗效评价[4]

痊愈或显效：相关症状、体征消失或大部分消失，经X线摄片检查病灶纤维化部位全部或基本恢复正常；有效：相关症状、体征均达到一定程度的改善，X线检查病灶部位有一定程度的改善；无效：临床症状、体征及相关指标无变化或加重。前三者合计为总有效。

1．3．2 肺功能指标检测

仪器为Chestgraph HI－101型肺功能仪，患者在进行检测前少量进食，休息15 min调整好心态后检测。患者取坐位，保持上身直立，头保持水平状态，保证双脚完全落地。测量时，在呼吸处于平稳状态和呼吸频率在15次／分进行测量，选取患者最佳数值进行保留。肺功能临床指标主要包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、FVC／FEV1、呼气峰流速（PEF）、每分钟最大通气量（MVV）、一氧化碳弥散量（DLCO）、用力呼气25%，50%，75%肺活量的瞬间流量（25，50，75 MEF）以及MEF75／25。

1．3．3 呼吸困难程度评定[5]

应用美国胸科学会呼吸困难修正评分量表（MMRC）评分，判断两组患者治疗后呼吸困难程度。0分：患者无气促、气短症状；1分：平坦地面快步行走时有气促，不能快速连续地上2层楼；2分：以自己步行速度在平坦地面行走过程中，必须停下来喘气，速度慢于正常人，不能缓步上两层楼；3分：不能平坦地面行走100 m，行走数分钟就会出现气促、气短感觉，与人交谈时间长出现气促、气短感觉；4分：生活不能自理，在静息状态下出现呼吸困难。

1．3．4 生活质量评定

采用SF－36生活质量调查表，对患者治疗后的总体健康、社会功能、躯体功能、情感职能、生理职能、身体疼痛、精神健康、活力等方面进行百分制评分，分数越高，患者的情况越佳。比较两组患者经过治疗后的总体健康评分、活力评分和精神评分情况。

1．3．5 不良反应观察

比较两组患者用药后不良反应发生情况。

1．4 统计学处理

采用SPSS17．0统计学软件分析。计数资料采用 χ2检验，计量资料行 t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表3。治疗过程中，对照组出现2例皮疹，发生率为4．00%，观察组有1例（2．00%）发生皮疹，给予相关治疗后皮疹均消除，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P＞0．05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)，n＝50]

表2 两组患者肺功能指标比较（s，n＝50）

表2 两组患者肺功能指标比较（s，n＝50）

组别FVC／FEV1%对照组观察组PEF (L／s) 5．72±1．96 7．58±2．67*MVV (L／min) 82．74±26．83 95．63±31．74*71．78±25．73 82．67±24．65*DLCO (mL／min·mmHg－1) 6．83±2．37 8．94±2．84*MEF75／25 (L／s) 1．97±0．85 3．62±1．25*

表3 两组患者各项量表评分比较（s，分，n＝50）

表3 两组患者各项量表评分比较（s，分，n＝50）

组别 MMRC评分 生活质量评分对照组观察组治疗前4．82±1．20 4．79±1．32治疗后3．69±0．81 0．92±0．28*总体健康86．69±28．58 53．97±11．73*活力评分87．67±31．38 56．71±16．38*精神健康97．38±32．63 54．35±20．83*

3 讨论

特发性间质性肺炎发病原因尚未明确，研究显示，该疾病的发生与自身免疫及刺激因子有密切联系，刺激因子主要包括吸烟、花粉、粉尘等，免疫力低下的患者极易受到疱疹病毒、腺病毒等的慢性感染，从而导致特发性间质性肺炎的发生[6]。该病以肺部纤维化为主要病理改变，起病时患者多表现为慢性干咳，随着病情的发展，并发感染而出现脓痰，最终炎症浸润临近的间质部位及血管，产生瘢痕及肺组织破坏，导致通气功能受损，在轻微活动甚至静息状态下出现气短、气促等呼吸困难症状，炎症逐渐累积气管、支气管，往往伴发机化性肺炎，影响患者正常生活和工作[7]。临床体检发现，80%以上患者肺中下部有连续、高调爆炸音，50%以上患者有杵状指(趾)，临床诊断主要依据胸肺部组织活检和影像学检查，患者经胸部CT检查可见双侧肺下部基底出现网状、蜂窝状阴影，有牵拉性支气管扩张，有磨玻璃阴影，肺结构明显变形[8]。特发性间质性肺炎属于慢性发展性疾病，一般无恶性病变，但不同患者的病程差异较大，其治疗原则为消除或抑制炎症成分，主要治疗方法包括药物治疗及器官移植，临床应用的药物有抗炎药物、免疫抑制剂等，但仍缺乏疗效确切的药物，给临床治愈带来很大难度[9]。

激素是特异性间质性肺炎患者的基础治疗药物，早期应用糖皮质激素可有效减轻肺部炎症，临床应用的激素类药物为泼尼松，可延缓肺纤维化的进一步发展，改善患者气促、气短、喘息、呼吸困难等临床症状及体征，切实改善患者肺功能[10]。但长期应用激素类药物有明显不良反应，如高血糖、免疫力低下、消化性溃疡、骨质疏松、肾上腺皮质功能障碍等。泼尼松具有抗炎、抗过敏作用，能有效抑制结缔组织增生，降低毛细血管和细胞膜通透性，减少炎性渗出，而且能有效抑制组胺及其他毒性物质的释放和形成。泼尼松可促进蛋白质分解成糖，减少葡萄糖的利用，这就是患者血糖及肝糖原增加、出现糖尿的原因。此外，泼尼松还能促进胃酸的分泌，增进患者食欲，有助于营养的摄入和吸收。由于泼尼松的水钠潴留及排钾利尿作用小于氢化可的松，因此临床应用更广泛。本研究中，泼尼松给药途径为口服，因为口服吸收更快，而且药物吸收率高，在血浆中与蛋白质、皮质激素结合球蛋白、白蛋白结合，经肾脏代谢。激素类药物长期应用存在不良反应，研究表明，大剂量泼尼松的应用还能诱发神经精神症状、高血压及动脉粥样硬化，抑制生长等[11]。值得注意的是，在治疗过程中，泼尼松与抗生素联合应用时，应注意配伍禁忌，通常在抗生素后给药，以免掩盖症状，并做好患者的降温、抗毒、抗炎、抗休克治疗。

糖皮质激素与细胞毒药联合应用治疗特发性间质性肺炎具有一定临床效果，细胞毒药即环磷酰胺[12]。本研究结果显示，两种药物联合应用后，患者临床症状及肺功能恢复情况均明显优于常规应用泼尼松。此外，联合应用泼尼松和环磷酰胺后，患者护理困难相关症状得到明显改善，生活自理程度明显提高，患者精神、活力评分明显高于对照组，生活质量的提高有助于疾病的预后，大大避免肺纤维化的复发[13]。

环磷酰胺是临床应用最广泛的氮芥类烷化剂，属于广谱抗癌药物，与其他抗癌药物联合应用于化学治疗，也作为免疫抑制剂用于治疗非肿瘤疾病[14]。环磷酰胺在体外无活性，需依赖肝细胞微粒体酶系统中的细胞色素P450氧化形成4－羟基环磷酰胺或醛磷酰胺平衡，开环后变成烷化作用很强的氯乙基磷酰胺，达到毒化作用，同时生成对泌尿道有刺激的丙烯醛。环磷酰胺具有抗炎和免疫抑制的双重作用，可减轻肺泡炎症及纤维化，通过对中性粒细胞和炎性介质的影响而发挥抗炎作用。环磷酰胺口服给药易吸收，一般在用药1 h后达血药浓度高峰，进入体内后广泛分布于全身各组织，在肺纤维化组织内药物浓度相对于正常组织更高，有针对性地进行抗炎治疗，促进纤维化的可逆性恢复，促进特发性间质性肺炎患者病变组织的恢复，从而改善患者呼吸功能，促进疾病的预后。环磷酰胺与其他化学治疗药物具有相同不良反应，如骨髓抑制所致白细胞下降、肝肾功能损伤、胃肠反应、脱发等。其所致肝肾功能损伤程度很轻，一般停药后消失；胃肠反应主要表现在食欲减退、恶心、呕吐，也在停药后2 d自动消失。总之，环磷酰胺属于安全性较高的细胞毒药，适合特发性间质性肺炎患者服用。值得注意的是，在给予环磷酰胺药物治疗过程中，应指导患者多饮水，必要时补液，保证患者足够的液体进出量，防止尿频、尿急、尿痛(即膀胱刺激征)的发生，用药过程中密切监测患者血、尿常规，肝肾功能[15]。

本研究结果显示，环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎后，肺功能明显改善，各项指标逐渐趋向正常，疗效优于常规应用泼尼松。由于患者肺功能明显改善，呼吸功能有效提高，应用MMRC进行评分后，评分更低，呼吸困难程度较低，疗效明显优于对照组。经过该方案治疗后，患者平地行走时间明显延长，上下楼梯不再气短、气促，与人长时间交流后也不喘息、呼吸困难，生活自理能力恢复，能投入到正常的人际交往中。经环磷酰胺和泼尼松联合治疗后，患者通气、换气功能明显改善，肺纤维化症状可逆性趋于正常。环磷酰胺联合泼尼松治疗过程中，两种药物相辅相成，可适当地减少糖皮质激素的使用剂量，很大程度上减轻了糖皮质激素的不良反应。这进一步证实了环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎的有效性及安全性。

综上所述，环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎具有良好的临床效果，并无明显用药不良反应，患者呼吸困难等临床症状及体征得到明显改善，生活质量有所提高，建议临床推广。

[1]罗田应．环磷酰胺联合泼尼松治疗特发性间质性肺炎随机平行对照研究[J]．临床和实验医学杂志，2015，14（1）：36．

[2]Noth I，Anstmm KJ，Calvert SB，et al．A placbo－controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis[J]．Am J Respir Crit Care Med，2012，186（1）：88－95．

[3]李志奎．特发性间质性肺炎诊治新进展[J]．中华肺部疾病杂志：电子版，2013，6（5）：1－4．

[4]李家 ，郑 心，邢 玮．间质流膏联合泼尼松治疗气阴两虚、瘀毒阻络型特发性间质性肺炎随机平行对照研究[J]．实用中医内科杂志，2013，27（6）：60．

[5]杨 挺．小剂量激素辅助治疗小儿难治性肺炎支原体肺炎的疗效观察[J]．中国医刊，2014，49（1）：85－87．

[6]李 明，黄叶青．小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠与泼尼松联合治疗小儿难治性肺炎支原体肺炎的疗效[J]．中国医学创新，2015，12（9）：10．

[7]Horton MR．Santopietro V，Mathew L，et al．Thalidomide for the treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis[J]．Ann Intern Med，2012，157（6）：398－406．

[8]阳 俊，胡 克．低分子肝素联合乙酰半胱氨酸治疗特发性间质性肺炎的临床疗效评价[J]．临床和实验医学杂志，2015，14（6）：438－442．

[9]顾 盼，罗本芳，易祥华，等．特发性肺纤维化和特发性非特异性间质性肺炎中细胞因子的表达及分析[J]．中华结核和呼吸杂志，2014，37（9）：664－670．

[10]陈莉莉，刘金荣，赵顺英，等．常规剂量甲泼尼龙治疗无效的儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特征和治疗探讨[J]．中华儿科杂志，2014，52（3）：172－176．

[11]郭予雄，曾小璐，钟敏泉，等．婴儿急性间质性肺炎1例[J]．中华实用儿科临床杂志，2013，28（10）：792－793．

[12]Meyer KC，Raghu G，Baughman RP，et al．An official American thoracic society clinical practice guideline：the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease[J]．Am J Respir Cfit Care Med，2012，185（9）：1 004－1 014．

[13]贾 军，陈勃江，莆 育，等．环磷酰胺、大剂量N－乙酰半胱氨酸治疗特发性肺间质纤维化疗效分析[J]．临床肺科杂志，2011，16（6）：833－835．

[14]徐作军，康 健．特发性间质性肺炎的新分类及思考[J]．中华结核和呼吸杂志，2013，36（11）：803－804．

[15]张 蕾．环磷酰胺治疗特发性肺纤维化的疗效观察[J]．中国医院药学杂志，2014，34（5）：395．

Cyclophosphamide Combined with Prednisone for Treating Idiopathic Interstitial Pneumonia in 50 Cases

Yang Jun,Hu Ke
(Xiangyang hospital affiliated Hubei University of Medicine,Xiangyang,Hubei,China 441000)

Objective To investigate the clinical efficacy of cyclophosphamide combined with prednisone on patients with idiopathic interstitial pneumonia．M ethods 100 cases of idiopathic interstitial pneumonia were randomly divided into the control group and the observation group,50 cases in each group．The control group only used prednisone,the observation group was given cyclophosphamide combined with prednisone．The clinical efficacy of the two groups were compared after treatment．Results The total effective rate of the observation group was 96．00%,whcih was significantly higher than 70．00% of the control group(P＜0．05);after treatment,the lung function indexes of the observation group were significantly better than those of the control group(P＜0．05);the MMRC score of the observation group was(0．92±0．28)points,which was significantly lower than(3．69±0．81)points of the control group(P＜0．05)．Conclusion Cyclophosphamide combined with prednisone in the treatment of patients with idiopathic interstitial pneumonia has good clinical efficacy,with no obvious adverse drug reaction．The clinical symptoms and signs of dyspnea are improved obviously,as well as the patients′quality of life．

cyclophosphamide;prednisone;idiopathic interstitial pneumonia;clinical efficacy

R969．4；R979．5

A

1006－4931(2016)03－0032－04

阳俊（1978－），女，大学本科，在职硕士研究生，主治医师，主要从事临床呼吸内科工作；胡克（1965－），博士研究生，教授，主任医师，研究方向为睡眠呼吸障碍性疾病、肺部感染、肺间质性疾病，哮喘等，本文通讯作者，（电子信箱）huke－rmhospital＠163．com。

2015－06－17)