治疗2型糖尿病新药：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

缪洪芸，李　斌 综述，任　伟 审校

(1.重庆市江津区中心医院肾脏内分泌科　402260；2重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 400012)



治疗2型糖尿病新药：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

缪洪芸1，李斌1综述，任伟2△审校

(1.重庆市江津区中心医院肾脏内分泌科402260；2重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆 400012)

[关键词]2型糖尿病;葡萄糖重吸收；钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

根据全国多中心流行病学调查研究显示，2010年中国成人糖尿病患病率达到11.6%，糖尿病前期状态患病率达到50.1%[1]，意味着在不久的将来糖尿病的治疗将会是我国面临的巨大挑战。虽然目前2型糖尿病(T2DM)有多种治疗选择，但近来研究表明，仅有7.0%～15.0%的糖尿病患者血糖能够控制达标[2]。肾脏在维持葡萄糖稳态中起着非常重要的作用，因此近来钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂也成为治疗糖尿病的新靶点，SGLT2抑制剂成为治疗2型糖尿病的一类新药。

1肾脏与葡萄糖代谢的关系

肾脏主要通过葡萄糖的利用、糖异生和葡萄糖重吸收3种途径来调节体内血糖的平衡。肾脏因有葡萄糖-6-磷酸酶，每天通过糖异生产生约15～55 g葡萄糖，每天自身代谢消耗约25～35 g葡萄糖[3]。在健康人群中，假定24 h平均血糖水平为5.5 mmol/L，每天则有180 g葡萄糖从肾脏滤过，且几乎所有的葡萄糖都被重吸收进入血液循环。因此，葡萄糖在肾小管的重吸收对于葡萄糖稳态来说起着最为关键的作用。葡萄糖在肾脏的摄取和转运主要由钠依赖的葡萄糖转运蛋白(SGLTs)或称SLC5家族及易化扩散的葡萄糖转运家族(GLUTs)或称SLC2 基因家族参与[4]。目前已知的存在于人体的SGLTs有12种。血糖主要是通过钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)重吸收，然后由SGLTs 受体转运进入血液。SGLT1是一种高亲和力、低容量的钠葡萄糖/半乳糖转运蛋白，除了分布在近曲小管的S3 段以外还主要分布在小肠刷状缘，重吸收约10%从肾脏滤过的葡萄糖，同时负责对饮食葡萄糖的正常吸收。因此，特异性抑制SGLT1虽然可以减少葡萄糖吸收，但也可能伴有胃肠道不良反应甚至致命的腹泻。SGLT2 主要分布在近曲小管的S1段，是一种低亲和力、高容量的SGLTs，负责转运90%肾脏重吸收的葡萄糖，故特异性抑制SGLT2可以有效阻断近端小管对葡萄糖的重吸收并经尿排出多余的葡萄糖。大部分从肾小球滤过的葡萄糖主要通过钠葡萄糖协同转运蛋白，因此目前SGLT2成为降糖研究的新靶点。

2SGLT2抑制剂的作用及潜在优势

SGLT2抑制剂通过增加葡萄糖排泄及减少肝糖元异生从而降低血糖。血糖下降可减轻高糖对胰岛β细胞的毒性作用而可能具有潜在的胰岛素β细胞功能保护作用。体内每克葡萄糖随尿液排出损失约1.6×104J能量，尿糖排泄造成的能量损失可使体质量减轻，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。且SGLT2抑制剂仅作用于肾脏SGLTs、不会刺激胰岛素分泌，因而降低了低血糖发生风险。良好的血糖控制可改善肾小球高滤过状态而减少糖尿病肾病的发生[5]。理论上SGLT2抑制剂还可增加钠的排泄，从而减少水钠潴留的风险，而具有一定降压和降低心血管疾病风险的作用。

3SGLT2抑制剂的代表药物

SGLT2抑制剂按其结构主要分为C-芳基抑制剂、O-芳基抑制剂、S-糖苷抑制剂和N-糖苷抑制剂，C-芳基抑制剂更好地克服了被体内根皮苷酶的水解作用。目前以C-芳基抑制剂和O-芳基抑制剂研究较多。其中O-芳基抑制剂的代表药物包括根皮苷(phlorizin)、依碳酸盐(remogliflozin)等。C-芳基抑制剂代表药物包括达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)等。

3.1根皮苷根皮苷于1853年首次从苹果树的根皮中提取，其在动物实验中表现出诱导尿糖增加而降低血糖、提高胰岛素敏感性同时较少造成低血糖的作用，是第1种被发现的SGLT竞争性抑制剂。但因为它易被人乳糖根皮苷水解酶水解、难吸收、生物利用度低，以及同时抑制SGLT1而导致肠道葡萄糖和半乳糖吸收不良等原因没有被进一步开发。根皮苷的衍生物T-1095对SGLT2的选择性为SGLT1的4倍，稳定性和选择性都有增加。在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠中，T-1095通过增加尿糖排泄而具有降低血糖及糖化血红蛋白(HbA1c)水平的作用，但因T-1095仍然对SGLT1存在抑制而引起的不良反应较大，已停止研究。

3.2舍格列净舍格列净对SGLT2的选择性较SGLT1高出7倍，而且还被作为潜在的治疗肥胖药处于临床研究阶段。研究发现，它可使糖尿病大鼠发生与胰岛素分泌无关的餐后血糖降低[6]。一项关于舍格列净与磺脲类(格列齐特)和α糖苷酶抑制剂(伏格列波糖)降糖作用的研究结果显示，在正常大鼠和糖尿病大鼠中，舍格列净剂量性增加尿糖排泄，非胰岛素分泌依赖性抑制正常大鼠糖负荷血浆葡萄糖增加，可改善糖尿病大鼠的餐后2 h血糖(2 h PG)，其降糖作用程度与糖尿病严重程度相关。与磺脲类一样，它并不影响正常大鼠的血糖水平，长期应用可以降低HbA1c水平，而没有引起高胰岛素血症、低血糖及体质量增加。而磺脲类组并没有改善[7]。它展现了独立于胰岛素分泌的降糖作用，在引起尿葡萄糖排泄的同时，不影响正常血糖水平或电解质平衡。在Hussey等[8]报道的两项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量梯度的交叉研究中，一项研究给予14名健康受试者5～500 mg 舍格列净，另一项研究给予8名T2DM患者50～500 mg 舍格列净，两组试验的药代动力学参数结果未见差异，舍格列净诱导的尿糖排泄呈现剂量依耐性，尿糖排泄时间与血浆舍格列净的浓度相关。在T2DM患者中，500 mg舍格列净剂量组平均血糖水平从18.2 mmol/L下降至11.2 mmol/L，有时伴有头痛、咽喉痛、消化不良等不良反应及轻微的尿电解质一过性改变，但总体显示出可靠的安全性。

3.3依碳酸盐remogliflozin etabonate (RE)是依碳酸盐的前体药物及体内代谢的活性形式。研究显示在高脂喂养的Goto-Kakizaki大鼠中，它改善了高血糖症、高胰岛素血症、高三酰甘油血症及胰岛素抵抗，证明其在啮齿类动物模型中的抗糖尿病作用[9]。在一项由252例患者参与的随机、双盲、安慰剂对照的研究中[10],参与者被随机分配，分别服用RE 100、250、500、1 000 mg(每日1次)及250 mg(每日2次),匹配的安慰剂或吡格列酮30 mg(每日1次)连续治疗12周，较基线相比，HbA1c下降呈一个显著的剂量-反应关系(P<0.05)，空腹血糖较基线比较下降0.85～1.06 mmol/L，与安慰剂组比较体质量减轻1.44～1.51 kg。每天1次给予RE治疗组中没有观察到对总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇或三酰甘油的明显影响，但在RE 250 mg 1日2次组中观察到低密度脂蛋白胆固醇有所增加(9.5%)。治疗总体耐受性较好，不良反应如泌尿系感染及生殖系统真菌感染发生率总体较低，但生殖器真菌感染在RE治疗组发生率较吡格列酮组有轻度增高[11]。

3.4达格列净是一种高选择性的SGLT2抑制剂，欧盟在2012年11月、美国在2014年1月已批准上市，为全球首个SGLT2抑制剂。多个研究证实达格列净能有效降低HbA1C及空腹血糖(FPG)水平及BMI，没有末梢血糖低于50 mg的症状性低血糖事件发生，没有死亡或严重药物相关不良反应发生[11-12]。使用达格列净 5～10 mg(每日1次)治疗最常见不良反应是女性生殖器真菌感染(6.9%～8.4%)，鼻咽炎(6.3%～6.6%)，和泌尿道感染(4.3%～5.7%),其他少见不良反应包括排尿增加、恶心、血脂异常、便秘、背痛等。临床研究显示，用达格列净治疗新诊断膀胱癌病例10/6 045(0.17%)，而用安慰剂/对比药治疗患者为1/3 512 (0.03%)。在排除膀胱癌诊断时患者暴露至研究药物低于1年后，用达格列净有4例、而用安慰剂/对比药无病例，但因病例数太少还不能确定这些事件的出现是否与达格列净有关，故在有活动性膀胱癌患者中不建议使用达格列净。在13项与安慰剂对照研究中，在24周时，安慰剂从基线均数变化为总胆固醇0%、低密度脂蛋白胆固醇下降1.0%，达格列净 10 mg组从基线均数变化为总胆固醇2.5%、低密度脂蛋白胆固醇2.9%；血清磷水平从基线增加。达格列净增加血清肌酐和减肾小球率过滤(eGFR)，还可致血管内容积收缩及可能发生症状性低血压。目前研究尚没有单用达格列净或与其他药物联用来减低大血管风险的结论性证据。

3.5坎格列净在一项以KK-Ay老鼠及 ZDF 老鼠为模型，比较坎格列净及吡格列酮联合治疗、坎格列净或吡格列酮单药治疗对体质量控制及胰岛素敏感性方面的影响的研究结果显示，在两种动物模型中，与吡格列酮联合治疗较单药治疗比较，联合治疗能更有效地控制血糖及增加胰岛素敏感性，同时能有效降低由吡格列酮诱导的体质量、脂肪增加及超高胰岛素血症[13]。在另一项开放研究中，将单纯饮食及运动控制的T2DM患者或联合使用口服降糖药物(磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类或二肽基肽酶抑制剂)者，在继续原方案治疗情况下将患者随机加入坎格列净 100 mg组及坎格列净200 mg组。治疗4周，坎格列净 100 mg组HbA1c水平下降0.80%～1.06%,坎格列净 200 mg HbA1c水平下降0.93%～1.26%,且上述作用维持至52周。其中近1/3的患者发生了轻度不良反应，主要为低血糖及尿频，尤其与磺脲类联合使用患者发生低血糖较多。研究显示坎格列净无论是单药或是联合其他降糖药物治疗均能有效控制血糖及HbA1c，并有减轻体质量、耐受性良好、与药物相关的不良事件发生率低的优势[14]。

坎格列净于2013年3月在欧盟及2013年11月在美国批准上市，商品名Invokana。使用坎格列净 100～300 mg(每日1次)治疗常见的不良反应是女性生殖器真菌感染(10.4%～11.4%)、泌尿道感染(4.3%～5.9%)、排尿增加(4.6%～5.3%)、男性生殖器真菌感染(3.7%～4,2%)、外阴瘙痒(1.6%～3.0%)、口渴(2.3%～2.8%)、便秘(1.8%～2.3%)、恶心(12.2%～2.3%)。研究显示胰腺炎发生率Invokana 100 mg，和Invokana 300 mg分别为0.27%及0.09%每年，而对照组为0.09%每年。骨折的发生率(平均暴露较长68周)，对照组与Invokana 100 mg、 Invokana 300 mg分别为1.42%，1.87%及1.76%每年，用Invokana比安慰剂上肢骨折发生更常见。Invokana使用伴有肾相关不良反应发生率增加，尤其是在中度肾受损患者。同时伴有血清钾、镁、磷及低密度脂蛋白胆固醇增加,目前研究也尚没有减低大血管风险的结论性证据。在CD1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中进行2年研究评价显示，小于或等于300 mg临床剂量暴露不增加肿瘤发生率。多个临床研究证实坎格列净表现出良好的疗效和耐受性。

3.6LX4211LX4211对SGLT2的选择性比对SGLT1的选择性高出20倍,是一个SGLT1/SGLT2 双重抑制剂。在一项为期28 d，由36例T2DM参与的研究中，随机给予患者LX4211(150 mg或300 mg)和安慰剂。结果显示，安慰剂组FPG值下降15.1 mg/dL、HbA1c值降低0.49%,而LX4211组FPG值降低为53.4～65.9 mg/dL、HBA1c值降低了1.15%～1.25%，有显著意义。同时，体质量、血压和三酰甘油相对安慰剂组均有所下降[15]。在另一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量研究中，12名年龄30～51岁的健康人接受LX4211治疗。结果显示与安慰剂组比较，LX4211治疗组显著降低餐后血糖水平的同时增加胃肠肽如胰高血糖素样肽1、络氨酸肽的释放[16]。上述作用可能与抑制SGLT1介导的肠道葡萄糖吸收有关。鉴于SGLT1独立于SGLT2介导的作用而对胰高血糖素样肽-1、多肽YY激素、葡萄糖和胰岛素方面的特殊影响，显示出LX4211对SGLT1的抑制有显著临床意义[16]。此研究没有出现因LX4211治疗而出现的腹泻，显示出治疗耐受性良好[16]。但还需在大型临床研究中进一步证实。

4总结

虽然目前已有多种降糖药物可供选择，但T2DM的血糖控制达标率仍然很低，或与药物的不良反应限制其应用、使用不方便等因素有关。现有的临床前期及临床期数据表明，SGLT2抑制剂作为一种新型的降糖药物，通过抑制肾脏葡萄糖重吸收，不仅能够控制血糖，还可有效改善糖尿病的并发症如肥胖、高血压、血脂异常等。且因其独特的非胰岛素依赖的特点，不会随着糖尿病病程进展、胰岛功能下降而失效，同时发生低血糖风险小，可与现有降糖药物作用互补且安全性较高。以达格列净、坎格列净为代表的此类药物已批准上市，SGLT2抑制剂已开始在T2DM药物治疗中的占有一席之地，为治疗提供了更多的选择。目前将SGLT2抑制剂用于1型糖尿病患者的治疗也受到广泛关注，小规模的临床研究及病例报告显示其可减少胰岛素使用剂量及有效降低血糖浓度和减少血糖波动，耐受性良好[17-18]。但美国食品药品监督管理局于2015年5月15日警告称，SGLT2抑制剂包括坎格列净、达格列净和empagliflozin，以及含有SGLT2抑制剂成分的复合制剂用于T2DM可能导致需住院治疗的酮症酸中毒。通过检索FDA不良事件报告系统数据库发现，2013年3月至2014年6月6日接受SGLT2抑制剂治疗的患者共报告20例DKA、酮症酸中毒或酮症，开始SGLT2抑制剂治疗后出现症状的中位时间为2周(1～175 d)[19]。故SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的安全性还有待进一步证实。

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作者简介：缪洪芸(1982-)，主治医师，在读硕士，主要从事内分泌疾病研究。 △通讯作者，E-mail:weiren67@aliyun.com。

doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.037

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)15-2139-04

(收稿日期：2015-11-11修回日期：2016-01-12)