以急性肝衰竭和溶血为特征的肝豆状核变性1例*

李慎杰,张 苓,钟 萍,彭建华,吴昭君,陈礼刚

(西南医科大学附属医院神经外科，四川泸州 646000)

以急性肝衰竭和溶血为特征的肝豆状核变性1例*

李慎杰,张 苓,钟 萍,彭建华,吴昭君,陈礼刚△

(西南医科大学附属医院神经外科，四川泸州 646000)

肝豆状核变性是一种以铜代谢障碍为主的常染色体隐性遗传病，临床上较为少见。肝豆状核变性合并急性溶血性贫血的患者更为罕见，其病情凶险，误诊率高，病死率高，早期明确诊断是取得良好预后的关键。现将本院收治的1例以急性肝衰竭和溶血为特征的肝豆状核变性患者的诊治情况，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，13岁，因“巩膜、皮肤黄染4 d，发热1 d”于2013年5月10日入院。入院前4 d，无明显诱因出现巩膜黄染，后逐渐发展为全身黄染，伴酱油色小便。入院1 d前出现发热，呈间歇性，体温为38.0～39.6 ℃，退热后体温可降至正常水平，大便黄色。个人史、家族史无特殊。查体：体温38 ℃，脉搏110次/min，呼吸22次/min，血压110/70 mm Hg,全身皮肤金黄，巩膜黄染，肝在肋缘下3 cm可扪及，质硬。辅助检查血红蛋白47 g/L，网织红细胞0.287×1012/L；骨髓穿刺提示中晚红比例增高；尿胆素原4阳性；谷氨酸氨基转移酶133 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶103 U/L,总胆红素671.4 μmmol/L,直接胆红素484.8 μmmol/L,间接胆红素186.6 μmmol/L,清蛋白 25.6 g/L,胆碱酯酶2 587 U/L；凝血酶原时间25.8 s,凝血酶原时间活动度34%,活化部分凝血酶时间83.3 s,凝血酶时间25.1 s,纤维蛋白原1.07 g/L；铜蓝蛋白118 mg/L，复查铜蓝蛋白153 mg/L，24 h尿铜排泄量796 μg/24 h，复查24 h尿铜排泄量288 μg/24 h，裂隙灯下可见双眼角膜边缘后弹力层有黄绿色角膜色素环，宽约1 mm。磁共振成像(MRI)提示：肝硬化，脾大，腹腔积液，肝实质可见多发结节，肝内外胆管未见扩张，头颅未见确切异常。Coombs试验阴性。肝炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯病毒、EB病毒、艾滋病毒、弓形虫、梅毒、自身免疫性肝炎均阴性，两次血培养均无细菌生长，C反应蛋白(CRP)6.0 mg/L。诊断为肝豆状核变性。主要采用驱铜治疗，青霉胺和二巯丙磺钠促进铜排泄，硫酸锌减少铜吸收。输血纠正贫血，多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等保肝退黄促进肝细胞生长,低铜饮食等。治疗后患者肝功能逐渐恢复正常，黄疸消退，临床治愈出院，随访22个月未见复发。

2 讨 论

肝豆状核变性是一种以铜代谢障碍所致的以肝硬化和基底节损害为主的常染色体隐性遗传病，人群发病率为1/10万至3/10万[1]。致病基因定位于13号染色体长臂远端(13q14.3)，该基因主要在肝脏表达，表达产物为P型铜转运ATP酶(ATP7B)，ATP7B位于肝细胞高尔基体[2]。ATP7B基因突变，ATP7B合成障碍，造成肝细胞不能将铜转运到高尔基体与α2-球蛋白合成铜蓝蛋白，血中游离铜水平升高，且铜不能通过胆道排出体外而在肝内沉积，主要沉积在肝细胞溶酶体内，因肝细胞可储存正常肝铜水平50倍以上的铜，因此患者在6岁以前很少发病，一般到青春期前后，肝内储存的铜已超过肝的最大极限，溶酶体破裂，肝细胞自溶坏死。铜释放入血，可在角膜巩膜缘的角膜后弹力层沉积形成典型的角膜色素环，以及在双侧大脑基底节豆状核对称性沉积，引起神经、精神和肌肉症状，在肾脏沉积则引起肾脏损害，约17%的患者可出现急性溶血性贫血[3]。肝豆状核变性发生急性溶血性贫血的具体机制尚未阐明，可能机制如下：(1)由于大量铜释放入血，直接损伤红细胞膜，红细胞变形能力下降，脆性增加，在循环中受机械损伤被破坏[4-5]，且易被单核-巨噬细胞吞噬；(2)铜氧化红细胞膜的巯基，抑制谷胱甘肽还原酶活性，红细胞抗氧化能力下降，自由基对血红蛋白及红细胞膜造成损伤；(3)铜对G-6-PD，ATP酶及多种糖分解酶有抑制作用。

该患者主要表现为肝大，肝生化指标、凝血功能异常，影像学提示肝实质损害伴间质水肿，故考虑急性肝衰竭；患者有高热，酱油色小便，血红蛋白进行性下降，网织红细胞升高，骨髓穿刺提示中晚红比例增高，Coombs试验阴性，且患者无出血表现，故考虑急性溶血性贫血。患者巩膜、皮肤黄染，胆红素升高，尿胆素原4阳性，大便黄色，MRI提示无胆道梗阻，故黄疸为肝细胞黄疸和溶血性黄疸共同参与，不考虑梗阻性黄疸。两次查铜蓝蛋白均降低，两次查24 h尿铜排泄量均升高，且查见角膜色素环。患者血象不高，CRP正常，两次血培养无细菌生长，常见嗜肝病毒、弓形虫、自身免疫性肝炎均阴性，不考虑常见微生物及其他原因引起的肝损害和溶血。综上所述，肝豆状核变性诊断明确。肝豆状核变性是目前少数能用药物治疗且效果较好的遗传代谢性疾病之一，其治疗效果好坏与诊断早晚密切相关。肝豆状核变性合并急性肝衰竭和急性溶血性贫血，误诊率高，病死率高，早期诊断是取得较好疗效的关键。作者体会：对于11岁左右的患者，出现不明原因肝功能损害，在短期内呈快速进展，进行性加重，合并溶血，尤其是Coombs试验阴性的溶血，在排除常见肝功能损害的原因(感染，酗酒，淤血，淤胆，药物，毒物，免疫，脂肪肝等因素)后可考虑到遗传性疾病肝豆状核变性的可能。

[1]Sharma S,Toppo A,Rath B,et al.hemolytic anemia as a presenting feature of wilson′s disease:a case report[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2010,26(3):101-102.

[2]Bose S,Sonny A,Rahman N.A teenager presents with fulminant hepatic failure and acute hemolytic anemia[J].Chest,2015,147(3):e100-104.

[3] El Raziky MS,Ali A,El Shahawy A,et al.Acute hemolytic anemia as an initial presentation of Wilson disease in children[J].J Pediatr Hematol Oncol,2014,36(3):173-178.

[4]Liapis K,Charitaki E,Delimpasi S.Hemolysis in wilson′s disease[J].Ann Hematol,2011,90(4):477-478.

[5]王文虎,吴国栋,熊昌清,等.暴发性肝豆状核变性合并溶血性尿毒综合征1例[J].肝脏,2013,16(12):864-864.

四川省卫生科研课题(130360)。

李慎杰(1989-),在读硕士，主要从事神经内科研究。

△通讯作者,E-mail:chenligang@163.com。

�篇及病例报道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.054

R575.3

C

1671-8348(2016)10-1439-02

2015-12-15

2016-01-18)