抗生素PMMA骨水泥研究进展

胡　汉，　刘欣伟，　田　竞，　周大鹏

1.辽宁医学院沈阳军区总医院研究生培养基地，辽宁 沈阳　110016；2.沈阳军区总医院 全军重症创伤治疗中心，辽宁 沈阳　110016



·综述·

抗生素PMMA骨水泥研究进展

胡汉1，刘欣伟2，田竞2，周大鹏2

1.辽宁医学院沈阳军区总医院研究生培养基地，辽宁 沈阳110016；2.沈阳军区总医院 全军重症创伤治疗中心，辽宁 沈阳110016

关键词：抗生素；PMMA骨水泥；骨缺损

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.04.15

抗生素PMMA骨水泥是一种特殊的骨修复材料，具有机械强度高、骨传导性好、抗感染能力持久等优点。随着科学技术的提高，抗生素PMMA骨水泥不断更新并应用于临床，在感染性骨缺损应用中取得了阶段性的进展，有望成为感染性骨缺损修复的理想材料。今后临床医师将面临着预防和治疗上的挑战，抗生素骨水泥在临床上的合理应用显得尤为重要。因此，本文对近年来抗生素PMMA骨水泥的研究现状作一综述。

1　抗生素

1.1抗生素的筛选PMMA骨水泥中抗生素添加的基本要求包括抗菌谱广，安全性、热稳定性、水溶性好及低过敏性等。但目前没有抗生素能完全满足上述要求。庆大霉素、妥布霉素单独添加在骨水泥中研究较多，因其抗菌谱广、耐热稳定性好、吸收迅速最早被应用。两种及以上抗生素联合应用的研究不多。目前，万古霉素和庆大霉素的联合应用比较成熟，但由于其耐药菌的增多，其他抗生素如头孢唑啉、环丙沙星、克林霉素、替卡西林[1]、乙琥红霉素、多粘菌素E[2]、替考拉宁[3]、头孢噻肟[4]和两性霉素 B[5]开始被尝试。但其热稳定性、安全性需要进一步研究。目前，美国FDA批准了5种低剂量抗生素骨水泥，Simplex P，含妥布霉素1.00 g；Palacos G，含庆大霉素0.85 g；SmartSet GHV与MHV，含庆大霉素1.00 g。Prostalac假体中，水泥粉40.00 g中含万古霉素1.00 g和妥布霉素3.60 g，但其用途各不相同，国内使用情况尚不清楚。

1.2抗生素安全性分析PMMA骨水泥中的抗生素对机体正常组织不产生损害，局部使用时不引起血药浓度升高。但是，局部释放的浓度在一定时间内高于最小抑菌浓度是该系统挑战性的问题。针对这些问题，有学者在动物实验中已经证实，尽管抗生素骨水泥局部的抗生素浓度非常高，但是进入血液中的药物浓度很低，在人体，也不会引起全身不良反应，尤其在临床中常用的氨基糖苷类抗生素[6]。Heybeli等[7]将头孢唑啉分别混合海藻酸钠，硫酸钙+生物玻璃，硫酸钙+羟基磷灰石及硫酸钙4种不同的材料治疗兔子骨髓炎，最长检测30 d后的血药浓度，所测浓度均高于最小抑菌浓度。抗生素与骨水泥按1∶10比例制做的骨水泥占位器，能在几个月内释放达到治疗水平的抗生素，且未发生与此有关的不良反应[8]。勇刚[9]等研究表明，在骨水泥40 g中加入抗生素超过4 g后，骨水泥的黏度明显降低，成团困难，不能制成稳定牢固的占位器。因此，推荐骨水泥中抗生素的应用不超过4 g。Ⅱ期假体植入时，骨水泥中抗生素的安全剂量应控制在1～2 g[10]。黄德勇等[11]使用抗生素骨水泥间隔物治疗全髋关节置换术Ⅱ期翻修30例，只有1例失败。这表明，局部使用抗生素骨水泥控制感染疗效确切，同时能维持附近软组织张力，是一种较佳的修复和抗感染替代材料。有研究表明，使用抗生素骨水泥会发生Ⅳ型超敏反应[12]。因此，无论使用哪种抗生素骨水泥，都需要经过大量、长时间的基础和临床试验对其安全性、有效性进行验证。

2　PMMA骨水泥体外研究

2.1洗脱特性骨水泥中抗生素能稳定、持续地释放是抗生素骨水泥有效性的一项重要指标。抗生素的洗提特性受PMMA骨水泥的品种、制备、表面性质、多孔性以及抗生素的品种、数量的影响。环境温度在20～40℃时, 洗提率与温度变化关系不大。附加的填充剂如葡聚糖可增加水泥的多孔性和抗生素的释放效率。添加大剂量抗生素会增加骨水泥孔隙, 可在4周内提高抗生素的洗脱率。复合骨水泥中抗生素的洗脱特性与骨水泥类型相关。从Palacos骨水泥中浸出抗生素与Simplex-P和Sulfix骨水泥相比，能浸出更高的浓度，释放周期也较长。Penner等[13]研究表明，万古霉素1.0 g 和妥布霉素2.4 g分别加入40.0 g Palacos-R、CMW1和CMW3的3种骨水泥中，Palacos-R洗脱性好；不同的抗生素在同一骨水泥中也有不同的洗脱特点，如妥布霉素的洗脱浓度高于万古霉素, 但妥布霉素的洗脱速度比万古霉素更快。在临床治疗中，预防感染周期长。有研究表明，最少在骨水泥40.0 g中加入的妥布霉素3.6 g和万古霉素1.0 g，得到充分的局部抗生素释放时间长达16周[14]。陈曦等[15]对头孢类抗生素(头孢拉啶、头孢呋辛、头孢曲松)加入国产骨水泥体外研究表明，抗生素能有效地从骨水泥中持续释放，在抗生素种类的选择方面可将头孢拉啶作为首选抗生素，且全身应用的抗生素最好与骨水泥中应用的抗生素一致。有研究表明，头孢菌素、庆大霉素、多黏菌素，和妥布霉素等都具有一定的缓释特性，但其中的洗脱机制研究甚少，需要进一步完善[1,2,15]。

2.2机械特性骨水泥机械性能的测试包括压力试验和四点弯曲试验，两种标准的压力测试均是静态测试，要求骨水泥的最低标准是70 MPa，弯曲强度为50 Pa，弯曲绝对值为1 800 MPa[6]。不同剂型和剂量的抗生素都会影响骨水泥机械性能[16]。在国外，PMMA骨水泥40 g中加入8 g抗生素制成的骨水泥珠链或占位器，在临床上已被证实是安全的[17]；另外，PMMA骨水泥中加入水剂抗生素，对机械特性影响较大的是，临床上基本选用粉剂[18]；骨水泥的孔隙率会影响骨水泥的抗压强度[19]。总之，目前公认的安全添加剂量为每40 g骨水泥中添加2 g抗生素，PMMA骨水泥可达标。但是，一种占位器或者填充剂对其机械特性要求各不相同，其安全性根据应用的不同可适当放宽。随着抗生素局部释放和时间的推移，骨水泥机械特性是否发生改变以及最大安全剂量还需要一步研究。

3　PMMA骨水泥体内研究

体内研究分为动物实验和临床研究，较早进行此项研究的大多是国外科学工作者。Adams等[1]在动物犬的实验中，将不同抗生素(头孢唑啉、环丙沙星、克林霉素、妥布霉素和万古霉素)PMMA骨水泥植入犬的胫骨骨髓腔中，测出邻近植入物的抗生素释放量在其最低治疗剂量以上的天数：头孢唑啉，14 d；妥布霉素，21 d；环丙沙星，3 d；克林霉素，28 d；万古霉素，3 d。植入后28 d测出抗生素浓度均高于30 μg/ml，而在血清中，只有妥布霉素在植入后6 h可测到，但低于中毒剂量，其他抗生素均未检测到。动物体内与人体具有类似释放特点，一般认为其安全性是可靠的。Masri等[20]对感染性全髋关节成形术和全膝关节成形术49例患者应用不同剂量妥布霉素和万古霉素复合骨水泥为假体做了较全面的体内药物释放分析，指出每40.0 g骨水泥中加入妥布霉素3.6 g和万古霉素1.0 g，植入4个月后仍维持最小抑菌浓度，并且两者在一定配比下有促进释放的作用，万古霉素剂量增加至2.0 g，与妥布霉素进行体内研究，还需进一步完善，体内释放研究较成熟，但抗生素在局部抗菌作用机制、药物代谢及对局部组织理化、免疫影响尚未清楚阐明，另外PMMA骨水泥在机体内不能降解，通常需要二次手术取出，能降解的类似替代材料今后值得关注。

4　临床应用

1951年，瑞典Klaer用PMMA作为髋关节假体固定材料。1958年，Charnleys深入研究并推广使用，从而使骨粘固剂假体置换获得成功。1970年，Buchholz、Engelbrecht等首次尝试将抗生素PMMA骨水泥应用于关节感染控制。随着科学技术的不断进步，不同种类复合抗生素骨水泥不断应用于临床[21-22]。

4.1初次全髋、膝关节置换术的应用临床上，初次关节成形术应用抗生素PMMA骨水泥主要是预防术后感染，减少Ⅱ期翻修概率，降低了术后深部软组织感染[23]。但在初次关节置换中，一般不存在感染，手术切开干净，是否使用抗生素骨水泥仍有争议。有学者认为，预防性应用抗生素可能会导致耐药菌的产生。

4.2全髋、膝关节置换术后感染翻修治疗人工髋关节置换术后感染是骨科严重的并发症。因此，全关节置换术后翻修应用抗生素骨水泥极为重要，有骨科医师作为常规使用，有联合抗生素控制全身感染后6周再进行翻修。勇刚等[9]在人工髋关节置换术后感染，Ⅱ期翻修手术中应用抗生素PMMA骨水泥占位器，控制感染效果好、其中含抗生素的占位器起到至关重要的作用，具有术后抗生素使用时间短及不用灌注的优点。在Ⅱ期翻修重建时也可以使用非骨水泥假体，进行异体骨植骨。朱锦宇等[24]对21例全髋关节置换患者进行了植入含高浓度万古霉素和妥布霉素的骨水泥占位器治疗全髋关节置换术后感染，Ⅱ期翻修，获得较好疗效。Taggart等[25]在髋、膝成形术中应用万古霉素骨水泥，也取得了良好的疗效。

4.3慢性骨髓炎、骨缺损的治疗传统手术治疗慢性骨髓炎可清除病灶、滴注引流，可以达到一定的治疗效果。但是，复发率高，治疗周期长。而庞家省等[26]用庆大霉素珠链、妥布霉素人工骨或万古霉素PMMA骨水泥填塞死腔治疗102例慢性骨髓炎，治愈率达93.14%，术后再用抗生素抗感染3～4周，添加相同抗生素时，抗生素链珠的抗感染较好。抗生素骨水泥在辅助开放性骨缺损早期治疗中也有应用，主要使用抗生素链珠填充。Ostermann等[27]研究表明, 在四肢骨折治疗中，同样进行清创、固定，使用抗生素骨水泥链珠总体感染率明显低于全身系统性使用抗生素。由各种原因引起的骨缺损(开放性骨折、感染、肿瘤等)，采用Masquelet技术[28]，应用抗生素骨水泥可达到良好的疗效。随着对抗生素骨水泥研究的不断深入，不仅在骨科，在其他科室也得到了广泛的应用。

5　结语

在临床工作中，根据药敏试验确定病原菌，选择合适的抗生素骨水泥，可以提高治愈率，减少再次感染的风险，避免耐药性的发生。目前，临床上应用抗生素骨水泥日渐增多，其安全性、有效性以及抗生素剂型、剂量的可靠度需要基础实验和临床进一步验证。另外，PMMA骨水泥聚合时产生较大热量，缩小了抗生素选择范围，有一定的局限性。对于特殊人群，包括儿童、老人、孕妇使用抗生素有所不同，值得广泛关注。

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基金项目：全军重大课题(AWS14C003)

通信作者：周大鹏，E-mail：me3210@163.com

文章编号：2095-5561(2016)04-0253-04 中图分类号：R687.3；R318.08

文献标志码：A

收稿日期：2016-06-08

Key words:Antibiotic；PMMA bone cement；Bone defect

第一作者：胡汉(1989-)，男，安徽安庆人，医师