2014—2015年我国新发传染病临床诊治与相关研究进展

张 昕，徐 哲，陈威巍，姜天俊，王福生



2014—2015年我国新发传染病临床诊治与相关研究进展

张 昕，徐 哲，陈威巍，姜天俊，王福生

[摘要]新发传染病具有疫情发生突然、传播速度快、人群易感率高等特点，对人类身体健康和社会生产生活秩序造成较大影响。国家近年来在公共卫生领域的建设投入初见成效，2014—2015年我国境内发生的新发传染病中，人感染禽流感和手足口病等总体得到较好控制，中东呼吸综合征和埃博拉病毒病等境外疫情构成了潜在威胁。本文对近2年我国新发传染病的诊断、治疗、预防和基础研究进展进行综述。

[关键词]传染病，新出现；手足口病；出血热，埃博拉；诊断

[作者单位] 100853 北京，解放军医学院研究生管理大队（张昕），解放军医学院（王福生）；100039 北京，解放军第三〇二医院感染性疾病诊疗与研究中心（张昕、徐哲、陈威巍、姜天俊、王福生）

新发传染病（emerging infectious diseases, EIDs）概念最早于20世纪90年代初由美国国家科学院医学研究所提出，是指自1972年来新出现、原已获得控制又“死灰复燃”的传染病，包括已知病原出现新的变异导致的新传染病、原本认为不传染的疾病被重新认知、原有传染病扩散到新的地区或人群以及由于抗药性或公共卫生措施的削弱而再度传播的传染病[1-2]。根据这一定义，目前已经认定的EIDs已有40余种，而狭义的EIDs一般仅指新发现的病原导致的传染病。

1　EIDs的特点

目前我国39种法定传染病中，属于狭义EIDs范畴有10种。2011年4月开始，我国疾病预防控制中心启动月度风险评估工作，对突发公共卫生事件和重点传染病进行评估，2014年以来在我国境内发生的EIDs疫情包括人感染禽流感（human avian influenza, HAI）、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）、手足口病（hand, foot and mouth disease, HFMD）等10余种。总结近2年流行的EIDs可发现以下特点：①病原以病毒为主，动物源性病原多。HAI、MERS、埃博拉病毒病（Ebola virus disease, EVD）、发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）及登革热等均为病毒性、人畜共患性、自然疫源性、虫媒性疾病，这一趋势与人类活动范围扩大以及与野生动物接触机会增加有关，如埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）的传播就与当地居民食用“丛林肉”（蝙蝠、猴、羚羊等野生动物）习惯有关。②疫情传播迅速，流行范围广。随着全球一体化进程，国际、洲际交通日益发达，病原、媒介生物和感染者在不同地区之间的流动加速了疫情传播，如MERS就跨越整个亚洲大陆引发东亚地区的韩国出现大规模疫情。③人群普遍易感，发病率高。与传统传染病相比，人群对新病原没有免疫力，一旦接触，极易发病，这与很多以隐性感染为主的传统传染病不同。④病原变异导致防治困难。以HFMD为例，既往新型肠道病毒A组71型（EVA-71）的主要亚型为C4b，近年来逐渐以C4a为主，导致重症病例大量增加，病死率升高。

总体而言，受人类活动和社会因素影响，EIDs的传播能力和致病力更强，社会危害更大，防治难度更高。以下对其中造成较大规模疫情或须特别关注的EIDs进行重点讨论。

2　主要EIDs的临床诊治

2.1HAI HAI是人通过接触感染禽类的排泄物或分泌物感染禽流感病毒（avian influenza virus, AIV），以流感样症状为主，部分重症患者出现肺炎和呼吸衰竭。AIV分为甲、乙、丙 3型，其中甲型最易发生病毒变异。根据凝血素和神经氨酸酶的不同，又可分为不同亚型。2014年1月—2015 年12月我国大陆地区共报告人感染H7N9型AIV 534例，死亡230例，但2015年下半年开始仅新报告12例，死亡3例。我国最早的HAI疫情出现在1997年中国香港，为H5N1型[3]。2013年春季，我国江苏省、浙江省和上海市一带出现了多起发热病例，患者均有活禽接触史。疫情出现后，疾控部门迅速响应，第一时间将病原鉴定为H7N9型AIV感染[4]，为控制疫情播散提供了有力支持。

目前病原学监测结果显示H7N9型AIV尚不具备在人间造成传播的能力，但从聚集性发病的患者体内分离的病毒具有高度同源性，提示人作为传染源的可能性不能完全排除[5]。根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可得出人感染H7N9型AIV的诊断。流行病学史不详时，由临床表现结合实验室检测，特别是从患者呼吸道分泌物标本中分离出H7N9 型AIV，或H7N9 型AIV核酸检测阳性，可早期确诊。治疗方面，主要以对症治疗为主，已明确H7N9型AIV对离子通道M2阻滞剂（包括金刚烷胺和金刚乙胺等）全部耐药。发病48 h内使用神经氨酸酶抑制剂能够缩短病程，但近期美国疾病预防控制中心研究发现神经氨酸酶变异导致的奥司他韦耐药病毒株[6]。预后分析显示，老年、合并肺部基础疾病和高血压是H7N9 型AIV感染者发生重症和死亡的主要危险因素[7]，而儿童感染者症状普遍较轻[8]。另外，我国学者首次发现干扰素诱导跨膜蛋白3基因与预后相关，rs12252-C/C基因型较T/C和T/T基因型预后更差，容易发展为重症患者，病死率更高[9]。

除H7N9外，还有少量其他型别的HAI散发病例报告，如H10N8/H9N2/H5N6等，均为低致病性禽流感。人感染高致病性禽流感（主要为H5N1亚型）病例近2年只有11例，但病死7例，病死率高。通过对候鸟野外栖息地和活禽市场监测，可以不间断检出H5N1 AIV阳性标本，一旦病毒表面的血凝素蛋白受体结合部位发生突变，病毒就具备从禽类感染人体的可能，因此对H5N1亚型禽流感仍须高度警惕。

2.2MERS MERS是 由MERS 冠 状 病 毒（MERS coronavirus, MERS-CoV）感染引起，主要表现为肺炎和急性呼吸窘迫综合征，重症患者可发展为多器官功能衰竭致死[10]。首例发现于2012年的沙特阿拉伯，通过对患者痰液标本中提取到的RNA聚合酶进行测序，认定其为一种冠状病毒[11]。与2003年曾肆虐我国的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）病毒相比，MERS-CoV复制能力更强，病死率更高。其来源尚不完全清楚，目前认为可能来自蝙蝠，而骆驼和山羊是可能的中间宿主，通过呼吸道或接触造成人体感染[12]。

2015年5月27日，韩国1例确诊MERS的密切接触者入境到广东省惠州市，出现发热症状并接受隔离治疗，稍后被确诊为我国境内首例MERS。疫情出现后，疾控部门迅速隔离66名密切接触者，至6月10日全部密切接触者解除隔离观察。经积极治疗，该韩国患者于6月26日治愈出院。截至2016年2月5日，全球共有26个国家报告1638例MERS，死亡587例[13]。

该病毒人际传播能力稍弱于SARS病毒，通过流行病学数据和基因序列比对，对MERS-CoV人际传播的基本再生数R（指一起指示病例能够传染的病例数）进行计算，结果为0.60~0.69，而SARS 为0.80[14]。与SARS类似的是MERS造成医护人员感染率较高，因此对参与MERS治疗和护理人员的隔离防护要求较高[15]。MERS临床表现与流感类似，以发热、头痛、关节肌肉痛、干咳等为主，缺乏特异性，诊断主要靠流行病学史（发病前14 d内已确诊患者有接触或到过疫情流行的中东地区国家）和病原学依据（PCR阳性、基因测序证实、直接分离到病毒或恢复期血清抗体滴度升高4倍以上）。重症患者肾功能不全发生率较高。治疗主要以对症和综合支持为主，尚缺乏明确有效的抗病毒药物。在恒河猴感染模型中发现干扰素α-2b和利巴韦林可抑制病毒复制并减轻炎症反应[15]，但尚缺乏临床试验的循证依据。使用纯化的MERSCoV S蛋白制备的亚单位疫苗可诱导小鼠产生中和抗体，进一步研究还有待深入。

2.3 HFMD HFMD由多种病毒引起，主要感染5岁以下儿童，表现为手、足、口皮肤或黏膜疱疹或溃疡，以及发热、乏力等全身症状。2008年HFMD出现全国性暴发以来，始终处于高流行状态，疫情变化趋势见图1。总体呈波动上升趋势，但2015年有所回落，疫情的波动呈现“大小年”的特点，即一个高峰年后次年病例数相对减少，可能与感染高峰后人群免疫屏障提高有关。

图1　2008—2015年我国HFMD报告例数变化Figure 1 Case report of HFMD in China from 2008 to 2015

已知的HFMD病原有20余种，既往最常见的是EVA-71和柯萨奇病毒A组16型（CVA-16）。近年来病毒谱发生了变化，2008年以前，EVA-71的主要亚型是C4b型，2008年后逐渐以C4a型为主，该亚型与重症和死亡病例高度相关[16]。同时，易引起重症病例的CVB-3（主要引起心肌炎）/CVB-5（主要引起脑炎）比例逐渐上升[17-18]，CVA-6/CVA-10也有增多趋势，特别是2012年以来，CVA-6在多起暴发性疫情中占主要地位[19]。

与既往疫情相比，近年来HFMD除了发病率明显上升外，重症发生率和病死率也明显升高，重症患者主要表现为心肌炎、无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹和神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema, NPE），其中发生NPE的患者病死率极高，发病机制尚不明确，目前较为公认的有肺毛细血管通透学说、血流动力学说和冲击伤学说等机制。病毒可通过神经元、淋巴系统和血液循环等途径损害中枢神经系统，导致神经调节改变和多种炎症因子释放，进而影响肺部微循环和血-气交换微环境[20]，白细胞升高、高血压、高乳酸血症和高血糖是发生NPE的高危因素。

HFMD的诊断主要依靠临床表现，发热伴有手、足、口腔出现典型疱疹一般可临床诊断，实验室确诊手段包括病毒分离、核酸检测和血清抗体滴度升高4倍以上。3岁以内的患儿易发展为重症，如有持续高热、精神萎靡、乏力、末梢循环不良、高血压、高血糖及白细胞计数升高等情况须高度警惕。

针对HFMD尚缺乏有效抗病毒药物，正在研发的包括：RNA聚合酶抑制剂NITD008、AG7088 和BPR-3P1028等可通过终止链式反应及抑制VPg尿苷酰化等机制抑制病毒复制必须依赖的RNA聚合酶[21-22]；蛋白酶体系统抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）通过抑制泛素蛋白酶体系统，降低病毒感染细胞的多泛素化蛋白水平，抑制细胞凋亡[23]；芦竹碱衍生物能够抑制病毒复制、蛋白合成并减少病毒诱导的细胞凋亡[24]；去铁胺（deferoxamine）可以补偿EVA-71感染小鼠降低的B细胞数量，并提升中和抗体量，进而改善症状，降低病死率[25]。上述药物目前均处于体外实验或动物模型阶段。

目前多个EVA-71疫苗已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段，并显示出良好的安全性和保护效果，平均保护率在80%以上[26-27]。但针对EVA-71的疫苗对CVA-16及其他CVA亚型没有交叉保护作用，因此多家研究机构开展了EVA-71/CVA-16联合疫苗的研发工作，包括全病毒灭活疫苗和病毒样颗粒疫苗等，在小鼠模型中显示了对病毒攻毒的保护作用[28-29]。但尚无针对CVA-6和CVB-3等亚型的多价疫苗。

2.4EVD 由EBOV感染引起的EVD既往称埃博拉出血热，主要通过接触传播，1976年首次在刚果民主共和国发现，近40年来已经引发人间暴发性疫情25起，范围波及非洲、美洲和欧洲。目前流行的疫情始自2013年12月的西非国家几内亚，并迅速扩展到周边的利比里亚、塞拉利昂等国，是迄今为止最严重的一次流行。EBOV共有5种病毒亚型，分别是扎伊尔型（ZEBOV）、本迪布焦型（BDBV）、苏丹型（SUDV）、塔伊森林型（TAFV）和雷斯顿型（RESTV），本次疫情为ZEBOV引起。我国医务人员在援非抗疫过程中合力攻关，在病原、临床、药物和疫苗研发等多方面取得了多项重大突破：军事医学科学院、中国疾病预防控制中心和中国科学院微生物研究所等单位研究发现，随着疫情发展和时间推移，病毒遗传多样性持续增加，病毒进化的差异性位点可以作为病毒分型的标记，但病毒进化的速率有逐渐降低趋势，对病毒进化动力学的深入研究有助于更好地理解病毒变异规律，并为疫苗研发和疫情防控提供理论依据[30]；来自解放军医疗队的临床专家通过对数百例疑似和确诊患者的临床症状和转归进行分析，发现年龄和病毒载量是影响EVD患者预后的独立危险因素，腹泻、乏力等症状与病情严重程度和病死率密切相关[31]。ZMapp由3种单克隆抗体合成，已初见临床疗效。我国多家制药公司和中国科学院微生物研究所联合对抗体序列和中和作用机制进行深入研究，利用糖工程改造哺乳动物的细胞进行表达，生产出岩藻糖敲除的单克隆抗体MIL77，相对于原型药ZMapp而言质控性更好，安全性高，委托加拿大公共卫生局进行的攻毒实验证实在非人灵长类动物体内具有良好的药效。2015年3月，MIL77在英国成功治愈了1例从疫区回国的年轻EVD女性患者，并对另2名疑似病例进行了预防性治疗[32]。疫苗研发方面，军事医学科学院和中国疾病预防控制中心通过1项纳入120例受试者的Ⅰ期临床试验证实，利用人腺病毒5型作为载体表达EBOV表面糖蛋白的疫苗具有良好的安全性和免疫原性[33-34]。

2.5SFTS SFTS主要表现为发热伴血小板减少，是一种虫媒新发自然疫源性传染病，病原体为SFTS病毒（SFTSV），属于布尼亚病毒科白蛉病毒属，病毒颗粒呈球形，外有脂质包膜，直径80~100 nm，表面有长5~10 nm的多肽棘突，病毒基因组由3个小、中、大负链RNA片段组成[35]。SFTSV通过蜱为主的多种节肢动物传播。在我国，长角血蜱是传播的主要媒介，SFTSV在“地方性蜱-脊椎动物-蜱”链中循环。

SFTSV感染后在人体内快速复制，能抑制宿主免疫反应，导致多器官功能衰竭。但具体发病机制目前尚未完全清楚。在研究SFTS患者的免疫功能时发现其CD3+T细胞和CD4+T细胞数量明显低于健康者，尤其在重症SFTS病例的急性期这一趋势尤为明显[36]。

2011—2014年，全国共有16个省报告SFTS 2749例，死亡218例，病死率7.93%。2015年前5个月报告523例，明显超过往年发病率，高发地区为河南省、山东省、安徽省、湖北省、江苏省、辽宁省和浙江省[37]。发病时间分布呈明显的季节性，主要集中在3—11月，其中5—8月为高峰期，不同地区稍有不同，主要与传播媒介蜱的生活习性有关。我国97%的SFTS患者居住在丘陵地带和山区，大多数患者（78.20%）无明确蜱叮咬史，但发病前2周均有林区、草丛等野外活动史或田间劳动史，以中老年农民居多，患者女性多于男性，可能与目前我国社会结构变化，青壮年男性外出进城务工有关[38]。潜伏期7~14 d，平均9 d[39]。

SFTS起病急，进展快，重症患者可进展为多器官功能衰竭而死亡，其总体病死率约7.3%。患者全身中毒症状和消化道症状较为突出，表现为发热、乏力、肌痛、恶心、呕吐、纳差、腹泻等症状。主要阳性体征为浅表淋巴结肿大伴触痛，以单侧腹股沟下群淋巴结肿大多见。实验室检测表现为不同程度的WBC和PLT数量减少，ALT、AST升高和蛋白尿。但上述临床表现均无明显特异性，故曾被误诊为人粒细胞无形体病、肾综合征出血热、登革热、败血症、病毒性感冒、伤寒、斑疹伤寒及血小板减少性紫癜等疾病[40]。

实验室检测对于诊断非常重要，通常采用RT-PCR法。血清中和试验是诊断的“金标准”，但需要活病毒，且检测手续繁琐、价格昂贵。现已研究出基于核蛋白的双抗原夹心的ELISA法，用于检测人类和动物体内的SFTS病毒抗体[41]。

目前尚无针对SFTS的特异性治疗及疫苗，利巴韦林在体外具有抗病毒活性，但在临床试验中发现不能提升PLT数量或抑制病毒复制[42]，治疗以对症支持、防治并发症为主。

2.6其他 通过流感样病例监测系统发现，我国流感活动仍保持在较高水平，暴发型流感疫情中，北方地区的甲型流感以H3N2型为主，南方地区以乙型流感为主，目前我国尚未检测到对神经氨酸酶抑制剂耐药的毒株。2014年7月开始，全国登革热病例报告数量快速上升，呈现流行时间早、疫区范围广的特点[43]，全年报告46 864例，较2013年（4663例）升高近10倍，且出现死亡6例，主要原因与伊蚊密度增加有关。通过提前采取环境整治、强化灭蚊、病例监测等措施，2015年夏季疫情有所下降[44]。2014年冬到2015年春，病毒性腹泻较往年明显升高，主要为诺如病毒腹泻，高发区为广东省、江苏省、浙江省和广西壮族自治区等南方地区，主要流行毒株为GⅡ.17型[45]。

3　经验、问题和展望

3.1建立健全公共卫生体系 2003年SARS疫情后，国家加大了对公共卫生体系和专业队伍建设的投入，建立了包括流感样病例、脑炎和脑膜炎症候群、不明原因肺炎和急性弛缓性麻痹等在内的症状监测系统，在有条件的地区建立了发热呼吸道症候群、发热伴出疹症候群、发热伴出血症候群、脑炎和脑膜炎症候群、腹泻症候群等5大症候群的监测体系，极大提高了第一时间发现和应对新突发传染病和公共卫生事件的能力。全球首例人感染H7N9禽流感就是通过不明原因肺炎监测系统发现的，疫情出现后，疾控部门迅速鉴定病原，指出活禽市场是主要感染来源，家禽饲养人员和处理活禽者为高危人群，通过及时发布信息，教育民众改变禽类消费方式，关闭活禽市场等措施，有效控制了疫情发展[46]。

3.2加强国际合作，实现信息共享 在EVD和MERS疫情暴发后，有关部门与WHO等国际组织保持密切接触，及时追踪疫情进展的最新信息，进行形势研判和风险评估，组织专家撰写发布相关疾病的临床治疗指南、防控方案，建立健全疫情监测体系，加强入境检验检疫，对疫区来华人员进行健康监测。在发现疑似患者后，第一时间进行隔离治疗并对密切接触者进行隔离观察，有效防止了疫情在我国境内蔓延。此次EVD疫情并未直接波及我国，但为了援助西非国家抗击疫情，我国政府第一时间派遣军队和地方医务人员赶赴疫区执行医疗援助任务，为疫情控制做出了突出贡献，同时也锻炼了我国医疗卫生机构和有关部门处置类似疫情的能力。

3.3基础科研和自主创新能力加强 在基础科研领域，以国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划（“973”计划）、国家科技重大专项等为主体的基础研究资助体系不断加大对传染病防治领域的投入，目前已初步具备快速检测鉴定病原、自主研发有效药物和疫苗的能力。在此次西非EVD疫情中，我国科学家在病原进化动力学、抗病毒药物和疫苗研发方面取得的成就令世人瞩目。

尽管已取得了长足进步，但同发达国家相比，我国在EIDs的预防、治疗和基础研究方面还存在着明显差距，尤其是“早诊断与早治疗”的能力须提高，具体体现在病原信息库不够完善，早期鉴别病原的能力不强；药物和疫苗研发等下游工作原创性差；疫情监测哨点密度低，医疗机构信息化水平较低，不能全面实时进行监测；数据交流共享程度低等。面对不断变化的EIDs疫情威胁，须继续加大基础科研投入，加快公共卫生队伍建设，整合政府机构、科研院所、医疗单位和生产研发企业等多系统、多层次的力量，完善应对机制，立足自主创新，加强国际交流，最大限度减少EIDs对人类健康带来的危害。

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（2015-12-21 收稿 2015-12-30 修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 陈玉琪）

读者·作者·编者

Current progress in clinical diagnosis, treatment and related research of emerging infectious diseases in China from 2014 to 2015

ZHANG Xin, XU Zhe, CHEN Wei-wei, JIANG Tian-jun, WANG Fu-sheng*
Postgraduate Squad, PLA Medical School, Beijing 100853, China
*Corresponding author, E-mail: fswang302@163.com

[Abstract]Emerging infectious diseases (EIDs) are characterized by sudden outbreak and rapid spread among the general population with high susceptibility. The occurrence of EIDs severely threats human health and influences social and economic development. In recent years, our government has established an effective prevention and control system as well as an effective capability in the management of EIDs in China. From 2014 to 2015, the outbreak of EIDs such as human avian influenza and hand, foot and mouth disease were well controlled in China, and EIDs like Middle East respiratory syndrome and Ebola virus disease pose a potential threat to Chinese population. In this article, the authors summarize the current progress and challenges in the diagnosis, treatment, prevention and related research of EIDs occurring in China during the last two years.

[Key words]communicable diseases, emerging; hand, foot and mouth disease; hemorrhagic fever, Ebola; diagnosis

[通讯作者]王福生，E-mail: fswang302@163.com

[基金项目]军队十二五重点课题（BWS11J048）；国家临床重点专科军队建设项目

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.003

[文献标志码][中国图书资料分类号] R51 A

[文章编号]1007-8134(2016)01-0024-06