神经梅毒实验室诊断研究进展

陈 勇，段毓姣，杨思园，李兴旺



神经梅毒实验室诊断研究进展

陈 勇，段毓姣，杨思园，李兴旺

[摘要]近10余年来，我国梅毒患病率呈上升趋势，导致神经梅毒患病率也有所上升，其防治成为重要的公共卫生问题之一。神经梅毒的早期诊断和规范化管理，对改善神经梅毒患者的疗效和预后有重要意义。本文从梅毒螺旋体中枢神经系统入侵、梅毒螺旋体中枢神经系统受累以及入侵与受累之间的关系三个方面，对目前神经梅毒的实验室诊断研究进展进行综述。

[关键词]神经梅毒；脑脊髓液；临床实验室技术

[作者单位] 100015，首都医科大学附属北京地坛医院感染病科国家临床重点专科（陈勇、段毓姣、李兴旺）；075000 张家口，河北北方学院附属第一医院感染内科（陈勇）；100015，北京大学北京地坛医院教学医院（杨思园）

神经梅毒是由于梅毒螺旋体入侵中枢神经系统，并导致中枢神经系统受累的一组疾病。龚向东等[1]对梅毒流行病学特征的分析显示，我国2000—2013年梅毒报告发病率由6.43/10万增至32.86/10万，年均增长达13.37%。而早期的研究发现，未经治疗的一期和二期梅毒患者脑脊液中梅毒螺旋体的检出率可达30%，甚至更高[2-3]。这提示，神经梅毒的早期诊断和规范化治疗具有重要意义。本文对目前神经梅毒的实验室诊断研究进展进行综述。

1　梅毒螺旋体中枢神经系统入侵的诊断

1.1暗视野显微镜镜检 虽然暗视野显微镜镜检检出早期梅毒，特别是硬下疳或区域肿大淋巴结中病原体的灵敏度可达80%，且具有很强的特异性[4]，但由于脑脊液标本量较少，且其中所含病原体数量较少，致使暗视野显微镜镜检的灵敏度较低，因此，这一检测方法很难用于神经梅毒的临床诊断。

1.2兔接种试验（rabbit incubation test, RIT） RIT检测脑脊液中有毒力的梅毒螺旋体的最小浓度大约为10条/100μl[2]。早期的研究显示，对于未经抗生素治疗的患者，如果标本中梅毒螺旋体的数量超过23条，RIT检测的灵敏度可达100%[4]。而且对于早期梅毒中枢神经系统入侵的早期研究多是基于RIT技术来完成的[2]。然而，对于定植在组织部位的微粒状或可溶性的梅毒抗原以及死亡的梅毒螺旋体，RIT是检测不到的。因此，其阴性并不能排除梅毒螺旋体中枢神经系统入侵的诊断。并且，由于RIT方法操作费时（3~6个月才出结果）、价格昂贵，目前仅用于实验室研究。

1.3脑脊液PCR PCR技术可通过检测脑脊液中梅毒螺旋体的基因序列（如tpN47基因）来明确梅毒螺旋体中枢神经系统入侵的证据。在Villanueva 等[5]的研究中发现，采集脑脊液标本后，不同的存放温度和时间以及不同的处理方法，对脑脊液PCR检测梅毒螺旋体的稳定性影响较小。而且Gayet-Ageron等[6]的研究发现，在一期和二期梅毒的诊断中，PCR的稳定性并不受HIV感染状态的影响。这提示脑脊液PCR检测对神经梅毒的诊断可能具有重要的临床价值。早期Burstain等[7]以RIT为阳性对照的研究显示，PCR检测梅毒螺旋体的灵敏度为10条/100μl，且在不同类型的神经梅毒患者中，其检测的阳性率存在明显差异。该研究团队在随后的研究中发现，PCR对羊水、脑脊液及血清中梅毒螺旋体检测的特异度均为100%，但同时也发现其灵敏度分别为100%、60% 和 67%，并认为其中差异可能与脑脊液标本中只存在极少量的病原体以及在标本中存在PCR扩增的抑制剂有关[8]。同样，在Chung等[9]的研究中发现，血清标本中梅毒螺旋体的浓度在10条/100μl以上时，PCR扩增后经菲啶溴红染色即可呈阳性，而且PCR扩增后，通过斑点印迹杂交试验显色，其检测的灵敏度可达1条/100μl；然而该研究团队同时也发现在根据Dattner’s标准诊断的26例神经梅毒患者中，脑脊液PCR阳性者仅10例（38%）。Garcia等[10]的研究发现在脑脊液PCR检测阳性对神经梅毒诊断的特异度可达100%的同时，其灵敏度只有50%（4/8），阴性预测值为85%。脑脊液PCR检测对神经梅毒的诊断具有可靠的特异性，而对于在不同研究中显示出的检测灵敏度的差异性，仍须通过对PCR技术的不断改进以及对不同类型神经梅毒病原体存在形式的进一步研究，以明确其临床意义。

2　梅毒螺旋体导致中枢神经系统受累的诊断

2.1脑脊液非梅毒螺旋体血清学试验 自20世纪初第一个非梅毒螺旋体血清学试验——瓦塞尔曼试验应用于临床以来，血清学检测在梅毒及神经梅毒的临床诊断中发挥了重要作用。随后逐渐出现了抗类脂质抗体性病研究实验室（venereal disease research laboratory, VDRL）试验、快速血浆反应素（rapid plasma reagin, RPR）试验和甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated serum test, TRUST）。对神经梅毒的诊断，目前较普遍的观点认为，脑脊液VDRL试验具有较高的特异性，假阳性仅出现在被血污染的脑脊液标本中。在2010年美国疾病预防控制中心（Center for Disease Control and Prevention, CDC）的性病治疗指南[11]和2011年美国CDC性病监测病例诊断标准[12]中，脑脊液VDRL试验阳性是实验室确诊神经梅毒的必要条件。然而早期的研究显示，脑脊液VDRL试验在症状性神经梅毒中诊断的灵敏度只有22%~69%[13]。而且，VDRL试验的检测试剂须要提前准备，标本须在采集后2 h内检测，并通过光学显微镜进行观测，这限制了其在不同级别实验室中的开展。

由于RPR试验具有可自动化、抗原稳定以及可用血浆检测和显微镜观察等特点，更方便在不同级别的临床实验室开展。而在Zhu等[14]对210 例HIV阴性的神经梅毒患者的研究中发现，脑脊液VDRL试验与脑脊液RPR试验的灵敏度分别为81.4%和76.2%，而且，二者的阳性预测值和阴性预测值也大致相当；在诊断症状性神经梅毒的特异性方面，脑脊液VDRL试验低于脑脊液RPR试验（90.3% vs 93.4%）。

Jiang等[15]对41例HIV阴性的神经梅毒患者与34例无神经系统疾病的梅毒患者进行的回顾性病例对照研究认为，脑脊液TRUST阳性时神经梅毒的诊断可以成立。而且，在近期的一项研究中同样发现，脑脊液TRUST与脑脊液RPR试验有非常好的一致性（Kappa值0.861），且脑脊液TRUST诊断神经梅毒的灵敏度为76.2%，其特异度高于脑脊液VDRL试验（93.1% vs 90.3%）[14]。

虽然脑脊液RPR试验对神经梅毒的诊断价值仍存在争议，但在2008年欧洲梅毒管理指南[16]及我国2014年发布的《梅毒、淋病、生殖器疱疹、生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南》[17]中，均接受脑脊液RPR试验阳性作为神经梅毒实验室确诊的条件。

2.2脑脊液梅毒螺旋体血清学试验 梅毒螺旋体血清学试验是指检测直接抗梅毒螺旋体蛋白抗体的试验，临床上可采用荧光梅毒螺旋体抗体吸附（fluorescent treponemal antibody absorption, FTAABS） 试验、梅毒螺旋体颗粒凝集（Treponema pallidum particle agglutination, TPPA）试验、梅毒螺旋体血凝试验（Treponema pallidum hemagglutination assay, TPHA）以及酶免疫试验（enzyme immunassay, EIA），而梅毒螺旋体微凝集试验目前已不常用。FTA-ABS试验、TPPA试验和TPHA用以检测天然梅毒螺旋体抗原的IgG和IgM抗体，而EIA检测针对重组的梅毒螺旋体蛋白的IgG和IgM抗体，通常为TpN15、TpN17和TpN47。

由于脑脊液梅毒血清学试验对神经梅毒诊断的灵敏度很高，但特异性差，因此在欧洲和美国CDC的指南中都强调，对于脑脊液VDRL试验阴性的梅毒患者，如果脑脊液梅毒血清学试验阴性，可以排除神经梅毒的诊断，但不能根据脑脊液梅毒血清学试验阳性确诊神经梅毒[18]。然而，在Harding和Ghanem[19]对18项临床研究进行的荟萃分析中，有13项研究评价了脑脊液FTA-ABS试验，9项研究评价了脑脊液荧光梅毒螺旋体抗体（fluorescent treponemal antibody, FTA），研究显示这些试验灵敏度差异很大，且受阴性和阳性对照标准的影响，因此认为脑脊液梅毒血清学试验的阴性预测值不仅受试验特异性的影响，还受区域内神经梅毒流行情况的影响，即发病率越高的地区，其阴性预测值越低。并且研究中还发现，脑脊液梅毒血清学试验诊断神经梅毒的灵敏度受神经梅毒诊断标准的影响，对于脑脊液VDRL试验阳性者，脑脊液梅毒特异性抗体的灵敏度接近100%，但如果诊断标准放宽后，特别是包括神经系统症状和体征时，其灵敏度为22.2%~100%[20]。由此该研究团队认为，当临床上高度怀疑神经梅毒时，即使脑脊液梅毒血清学试验阴性，也不能排除神经梅毒的诊断。而在Luger等[21]的一项对梅毒特异性抗体滴度和梅毒特异性抗体指数在神经梅毒诊断中作用的研究中发现，当脑脊液TPHA滴度＞1∶320时，诊断神经梅毒的灵敏度可达98.3%（59/60），特异度达100%（0/54）；而THPA指数的灵敏度和特异度分别为98.3%和100%。因此，对脑脊液梅毒特异性抗体滴度的检测以及对梅毒特异性抗体合成部位的明确，可能会提高对神经梅毒的诊断价值。

1962年Deacon和Hunter研究发现，FTA试验在梅毒患者血清中可以检测2种不同的抗体：一种是群特异性抗体，针对包括其他种类螺旋体的抗体，如瑞氏密螺旋体（Reiter organism）、小齿密螺旋体（Treponema microdentium）、诸氏密螺旋体（Treponema Zuelzerae）以及梅毒螺旋体等，这种抗体对梅毒螺旋体缺乏特异性；另一种是梅毒螺旋体特异性抗体，指在试验过程中通过瑞氏密螺旋体吸附法移除梅毒血清中群特异性抗体后检测到的另一种针对梅毒螺旋体的抗体，这种抗体对梅毒螺旋体更具特异性[22]。Johnston 和Wilkinson[22]的研究发现FTA-ABS试验对梅毒血清检测的灵敏度和特异度都比较高。Garner和Backhouse[23]以梅毒螺旋体制动试验为阳性对照，对336份梅毒患者脑脊液的检测分析发现，FTA试验的一致率为93.2%，而FTA-ABS试验的一致率可达96.6%。而且在Leclerc等[24]的研究中显示，36例神经梅毒患者中，脑脊液FTA-ABS试验只有1例呈阴性，其阳性率可达97.22%。Marra等[25]早期的研究显示，在18份正常脑脊液标本中，有5份FTA-ABS试验呈阳性。因此，与其他梅毒血清学试验相似，脑脊液FTA-ABS试验对神经梅毒的诊断具有较高的灵敏度，但特异度较低。

由于EIA检测技术的低成本、操作方便及试验结果的合理性等优势，该技术已在部分发展中国家广泛应用，这也导致传统的非梅毒血清学试验用于筛查，继而以梅毒血清学试验确诊的梅毒诊断流程发生了改变[26]。Ebel等[27]利用EIA（BioElisa Syphilis）对TPHA滴度在80~10 240 U且FTAABS试验滴度为100~6400 U的434份血清标本检测后，有432份呈EIA阳性，其灵敏度达99.5%；而利用这一技术对VDRL试验、TPHA和FTAABS试验均阴性的358份血清进行检测，仅2份血清呈EIA阳性结果，其特异度达99.4%，且当EIA的参考值为＞1.4时，其特异度可达100%。而Chan等[28]对包含17例神经梅毒在内的45例梅毒患者进行的一项前瞻性研究显示，脑脊液EIA的灵敏度和阴性预测值均达100%，而其特异度为46.4%；当将浓度参考值定义为1.4，且脑脊液红细胞计数＜600 /mm3时，其特异度可提高至80.8%。而且与FTA-ABS试验相比，EIA并不需要前吸附步骤，其检测的正确率可能更高，但尚须进一步地研究验证该假设[20]。

2.3 脑脊液常规及生化检查 传统的脑脊液实验室检查在对感染性及炎症性疾病的诊断和鉴别诊断中发挥了重要作用，其异常表现常可作为中枢神经系统受累的有力证据。而且，脑脊液实验室检查结果的变化，对于疗效的判断和疾病转归的评估，也有重要意义。然而由于其对病原学诊断缺乏特异性，因此须结合其他病原特异性的指标来明确诊断。

在欧洲、美国及我国的关于神经梅毒的诊疗指南中，对于脑脊液VDRL试验阴性的梅毒患者，脑脊液WBC和（或）蛋白水平的异常，是神经梅毒临床诊断的重要参考指标[11，16-17]。在各指南中，对于HIV阴性的患者，建议脑脊液WBC异常的参考值为（5~10）×106/L；而对于合并HIV感染者，由于HIV本身可导致脑脊液的异常，建议脑脊液WBC异常的参考值设定为20×106/L。美国CDC 在2010年版性病治疗指南中指出，对于强化驱梅前存在脑脊液WBC增多的患者，在驱梅后的随访中须注意监测脑脊液WBC的变化，以便及时给予再次驱梅治疗；而脑脊液蛋白水平＞45 mg/ml被认为是中枢神经系统受累的证据[11]。由于脑脊液蛋白水平异常的正常化过程较慢，其在评估疗效方面的价值有限，但对于强化驱梅治疗2年后仍存在蛋白水平增高者，该指南建议再次给予驱梅治疗。

近年来对脑脊液中其他指标的研究发现了一些有助于神经梅毒诊断和临床评估的参考指标。Liu等[29]在对包含有42例神经梅毒的82例梅毒患者的研究中，通过多因素Logistic回归分析发现脑脊液WBC、LDH、白蛋白商和IgA指数是神经梅毒的独立危险因素，并且受试者工作特征曲线分析显示，当脑脊液WBC＞10×106/L、LDH＞19.3 U/L 、白蛋白商＞7.08以及IgA指数＞0.14时，对神经梅毒诊断的灵敏度可达97.6%。而Paraskevas等[30]对梅毒患者脑脊液中tau蛋白的研究发现，神经梅毒患者脑脊液中Tau蛋白的水平明显高于无神经系统受累的梅毒患者，而且，当梅毒患者脑脊液中Tau蛋白水平＞300 pg/ml时，其诊断神经梅毒的灵敏度和特异度分别为83%和94%。上述指标对鉴别梅毒患者是否存在中枢神经系统受累具有很大的临床应用潜力，但仍需要更多的临床研究进一步评价。

3　梅毒螺旋体中枢神经系统入侵与受累之间的关系

前抗生素时代的研究显示，梅毒螺旋体感染后，对中枢神经系统入侵的发生很普遍，然而中枢神经系统受累并不常见。Moore和Hopkins[31]认为，患者发展为临床神经梅毒的风险与脑脊液的异常程度有关，而且脑脊液异常的自发正常化很少见，因此脑脊液正常通常可以排除神经梅毒的诊断。梅毒螺旋体入侵中枢神经系统后，可能发生以下4种情况：①患者颅内的免疫反应尚处于窗口期或在引起脑组织损伤之前进行检测即可有入侵的证据，但受累证据阴性；②入侵的梅毒螺旋体导致明确的中枢神经系统免疫应答和（或）损伤，即病原学检测及受累证据均为阳性；③梅毒螺旋体入侵后，引起中枢神经系统免疫应答和（或）损伤，但随后经治疗或机体的免疫反应，清除了病原体，即病原学检测阴性，而受累证据存在；④梅毒螺旋体入侵后，引起中枢神经系统免疫应答和（或）损伤，但驱梅治疗或机体的免疫清除能力未能完全清除病原体，而病原体处于低浓度状态或存在于组织中，受病原学检测技术的限制，临床上可获得受累证据，但入侵证据可能为阴性。

然而，在目前国内外神经梅毒的诊疗指南中，多采用梅毒螺旋体感染机体后所导致的中枢神经系统受累为主要的诊断依据，并据此进行强化驱梅治疗，疗效的差异性明显，且疾病的总体预后并不理想，这除了与目前神经梅毒的诊断仍为排除性诊断，可能存在一定程度上的漏诊和误诊有关外，也提示我们须加强对该类疾病异质性的进一步认识，对不同感染状态的鉴别，对可逆性损伤与不可逆性损伤的鉴别，以及对可能在强化驱梅治疗中获益患者的识别，从而更好地做到神经梅毒的个体化管理。

因此，在神经梅毒的临床实践中，对梅毒螺旋体所致的中枢神经系统入侵和中枢神经系统受累二个方面进行综合评估，综合运用各项检测和检查技术，可能更有利于神经梅毒的诊断、病情评估、针对性治疗以及预后判断。

4　展 望

目前，神经梅毒的诊断主要基于患者的临床表现及血清学检查，而实验室诊断的灵敏度和特异度方面仍存在明显的差异，因此，在临床上神经梅毒的诊断仍为排除性诊断。随着各项检测技术的发展和临床研究的广泛开展，综合利用各项技术如建立一个积分系统，对于神经梅毒的诊断、评估及个体化管理可能具有重要意义。

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（2015-09-02收稿 2016-11-25修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 王 姝）

Research progress of laboratory diagnosis of neurosyphilis

CHEN Yong, DUAN Yu-jiao, YANG Si-yuan, LI Xing-wang*
National Clinical Key Department of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
*Corresponding author, E-mail: ditanlxw@163.com

[Abstract]During the latest decade, increasing prevalence of syphilis in China leads to an increase in the prevalence of neurosyphilis, and the prevention and treatment of neurosyphilis has become one of the most important public health problems. Early diagnosis and standardized management of neurosyphilis are of important significance in improving the therapeutic efficacy and prognosis in patients with neurosyphilis. This article provides an overview of the research advances in laboratory diagnosis of neurosyphilis in terms of invasion of central nervous system by Treponema pallidum, involvement of central nervous system by Treponema pallidum, and the relationship between the invasion and the involvement.

[Key words]neurosyphilis; cerebrospinal fluid; clinical laboratory techniques

[通讯作者]李兴旺，E-mail: ditanlxw@163.com

[基金项目]《新发突发传染病研究北京市重点实验室》资助项目（2014XFTF02）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.012

[文献标志码][中国图书资料分类号] R759.13 A

[文章编号]1007-8134(2016)01-0060-05