埃博拉病毒病临床特征与治疗

张 健，苏海滨



埃博拉病毒病临床特征与治疗

张 健，苏海滨

[摘要]埃博拉病毒病（Ebola virus disease, EVD）是由埃博拉病毒引起的烈性传染病，致死率高。EVD临床表现无特异性，确诊主要依靠病原学检查。目前以对症支持治疗为主，其他可能的治疗方案在不断研究探索中。本文对EVD的临床特征及治疗进行综述。

[关键词]埃博拉病毒属；出血热，埃博拉；疾病报告；治疗学

[作者单位] 100039 北京，解放军第三〇二医院肿瘤放射治疗中心（张健），肝衰竭诊疗与研究中心（苏海滨）

埃博拉病毒病（Ebola virus disease, EVD）既往又称埃博拉出血热，是由埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）感染引起的一种人畜共患烈性传染病，临床表现无特异性。EBOV于1976年首次被发现，分为扎伊尔、苏丹、塔伊森林、莱斯顿和本迪布焦5种亚型[1-2]。本次EVD大流行开始于2013年12月，首先出现在几内亚，随后蔓延至临近的利比里亚和塞拉利昂[3]。据WHO 2015年10月14日公布的EVD疫情报告，几内亚、利比里亚和塞拉利昂报告的确诊、可能及疑似病例已达28 454例，死亡11 297例[4]。本文就EVD的临床特征和治疗进行综述。

1　临床特征

EVD潜伏期2~21 d，通常为5~12 d。患者常急性起病，临床表现无特异性。临床症状因人而异，包括畏寒、高热、极度乏力、头痛、肌痛、咽痛、结膜充血及相对缓脉；消化道症状可表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、黏液便或血便及腹痛等。由于毛细血管渗漏及大量补液治疗，可导致外周水肿。重症患者可出现神志改变，如嗜睡、谵妄等症状，并可出现鼻、口、结膜、胃肠道、阴道及皮肤出血、咯血和血尿等出血表现及低血压、休克等，可并发心肌炎、肺炎和其他多脏器受损[1，5]。

WHO对数据库中截至2014年9月的几内亚、利比里亚、尼日利亚、塞内加尔和塞拉利昂5国3343例确诊和667例疑似EVD患者进行了分析统计，平均潜伏期为11.4 d，约95%的患者在接触EBOV后21 d内发病，大部分患者（60.8%）年龄为14~44岁，男女比例接近[6]。另一项对塞拉利昂106例EVD患者的调查研究显示，常见的临床表现为发热（89%）、头痛（80%）、疲乏（66%）、眩晕（60%）、腹泻（51%）、腹痛（40%）、咽喉痛（34%）、呕吐（34%）及结膜炎（31%），仅1例有出血表现[7]。对几内亚37例确诊EVD患者的研究提示，最常见的并发症为出血（胃肠道出血最为常见），其中8例为黑便，1例为呕血和血便[8]。

2　实验室检查

实验室检查可见外周血WBC和淋巴细胞减少以及非典型淋巴细胞、血清AST和ALT升高，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长。在出现弥漫性血管内凝血患者中可见纤维蛋白降解产物，重症患者可见CRE、BUN及ALP显著升高[9]。Lyon 等[10]报道2例EVD患者在利比里亚感染EBOV后血清生化学的改变：由于条件限制，这2例分别在起病后第10天和第14天接受血常规和生化学检查，均表现为WBC升高，PLT下降，血红蛋白保持稳定，伴电解质紊乱（低钠、低钾及低钙血症），ALP、AST和ALT均升高；经治疗好转后，患者各项指标逐步恢复正常；AST及ALT升高幅度小于急性病毒性肝炎，胆红素升高不常见。一项对2000年乌干达暴发的123例苏丹型EVD患者的研究发现，死亡组AST升高幅度明显高于存活组，与存活组相比较，死亡组AST平均水平升高7~12倍，ALT平均水平升高2~4倍[11]。ALP可表现为正常或略有升高。肾功能在病程早期可表现为正常，但在发病1周后，血清CRE和BUN可出现升高，也可出现血尿和蛋白尿。Hunt等[12]的一项研究表明，急性肾损伤发生率为50%（52/104）。EVD的确诊须依靠病原学检查。

3　治 疗

3.1一般支持对症治疗 目前对EVD尚缺乏特效疗法，主要采用对症和支持治疗，包括维持水和电解质平衡，预防控制出血，控制继发感染，治疗肾衰竭、出血和弥散性血管内凝血等并发症。

在此次几内亚首都科纳克里的EVD暴发中，37例确诊患者在出现症状平均5 d后收入当地医院，平均年龄38岁，主要表现为发热（84%，平均体温38.6 ℃）、乏力（65%）、腹泻（62%）及心动过速（平均心率93次/min）。其中36例给予口服补液，28例给予静脉补液，在入院后第1个24 h平均输入晶体液1000 ml。所有患者均给予经验性抗生素治疗，7例给予青蒿素为基础的抗疟治疗（其中4例确诊伴恶性疟），1例因低氧血症给予氧疗。经治疗后16例（43%）死亡，从出现症状到死亡平均时间为8 d[8]。

呕吐和腹泻是EVD的主要表现，可导致大量液体丢失，进一步引起乳酸酸中毒和肾前性肾功能不全等严重并发症，因此治疗EVD首先应给予口服或静脉补液，在补液纠正脏器低灌注同时应密切监测，避免液体输入过多。几内亚的37例患者中有3例在治疗前后进行了实验室检查，1例有严重的肾前性肾功能不全（CRE 1229 μmol/L，BUN＞50 mmol/L），并伴严重的代谢性酸中毒（pH 值7.21，乳酸7.4 mmol/L），每日给予5000 ml的晶体液，连续使用3 d后，肾功能明显好转（CRE 212 μmol/L，BUN 14.3 mmol/L，pH值7.46，乳酸1.1 mmol/L）。同样，另1例给予每日补充4000 ml晶体液及根据化验结果补充电解质，连续治疗3 d后，病情得以明显缓解[8]。

对于无法排除疟疾诊断的患者，应考虑给予抗疟治疗。对于有感染征象的患者，可给予经验性的抗生素治疗。Kreuels等[13]报道了1例伴发革兰阴性菌败血症、呼吸衰竭及脑病的EVD患者，对其给予积极补液治疗，在入院后前3 天每天补液量约10 000 ml，维持电解质平衡，并给予广谱抗菌药物和呼吸支持等治疗后，患者病情恢复。提示通过给予加强支持治疗，维持水和电解质平衡，维持内环境的稳定，有效维护各脏器功能，积极处理各种并发症，可提高EVD的治愈率。其他对症治疗可参考WHO制订的病毒性出血热治疗指南[14]。

3.2探索性治疗

3.2.1抗病毒药物 抗病毒药物主要包括法匹拉韦（favipiravir, T-705）、BCX-4430、AVI-7537和干扰素等。采用缺乏Ⅰ型干扰素受体的小鼠构建EBOV感染模型，在病毒感染小鼠后6 d开始使用T-705，可引起快速病毒清除反应，使与疾病严重性相关的生物化学指标异常降低，100%的实验动物在受攻击感染后免于死亡[15]。目前T-705治疗EVD未发现明显不良反应，效果仍在进一步评估中，但由于治疗EVD的推荐使用剂量及疗程要远远超过治疗流感的剂量和疗程，因此使用中须密切注意（由于潜在致畸性，T-705不可用于孕妇[16]）。BCX-4430属于小分子的腺苷类似物的广谱抗病毒药物，对感染EBOV的动物研究发现，83%~100%的动物存活；在感染马尔堡病毒48 h后用药，效果也较明显，该药已进入临床研究阶段[17]。AVI-7537通过基因沉默作用抑制病毒，在鼠和猴的实验中均显示出抗EBOV的作用[18-19]。目前认为采用干扰素治疗EVD无效。

3.2.2抗体治疗 ZMapp是由美国和加拿大联合研制的药物，包含3种人源化的单克隆抗体。ZMapp在非人类的灵长类动物实验中效果显著，3例在西非感染EBOV的医务人员在感染后期使用，2例临床症状得以改善，1例死亡，但由于目前缺乏明确的临床试验验证，以及在使用ZMapp同时也在使用其他的治疗方案，因此其安全性和有效性尚待进一步临床试验验证[2，20-21]。同时，ZMapp的供应量有限，规模化生产虽处于准备阶段，但仍需时间。

3.2.3基因治疗 TKM-100802是一种小片段干扰RNA（siRNA），在啮齿类和非人类灵长类动物中使用有效，在非灵长类动物中研究提示：如在感染后48 h给药，存活率为83%；感染后72 h给药，存活率为67%[22]。对于健康人单剂量的研究发现，高剂量使用的主要不良反应主要包括头痛、眩晕、胸部紧迫感及心率增加[16]。但在治疗剂量下，药物耐受性良好。目前美国食品药品管理局已批准对EVD患者可紧急使用。

3.2.4恢复期血清治疗 目前已有采用恢复期血清治疗EBOV感染者及灵长类动物的研究，但其有效性仍存在争论。1995年扎伊尔型EVD在科威特暴发，8例给予恢复期血清治疗，7例存活，生存率明显提高，但由于患者均接受了对症支持治疗，且治疗时可能已处于疾病恢复期，因此对于结果的解释仍存在疑问[23]。理论上被动输注含有抗体的恢复期血清可减少患者体内病毒量，但须进一步研究其作用。

3.2.5治疗性疫苗 一名女性在实验室暴露扎伊尔型EBOV后，即给予含有扎伊尔病毒糖蛋白的重组疫苗，注射后几小时内患者出现发热、头痛及肌痛，给予止痛药及退热药后缓解[24]。但该例患者治疗是否有效或其是否真正感染EBOV无法确定。由于不同型别EBOV之间少有交叉反应，因此使用该类疫苗须区分病毒型别。

3.2.6其他 选择性雌激素受体调制剂（克罗米芬和toremiphene）体外显示有较强的抑制EBOV感染作用。C57BL/6小鼠感染EBOV 1 h后，分别给予克罗米芬和toremiphen，在感染后第 28天生存率分别为90%和50%[25]。对于胺碘酮、决奈达隆以及维拉帕米等离子通道阻滞剂的研究表明这些药物对EBOV也具有一定的抑制作用[26]。此次EVD疫情中，在塞拉利昂未经批准使用胺碘酮治疗EVD患者被认为是太过轻率，并认为可能与患者病死率增加有关[27]。一些其他药物也可能用于EVD患者的治疗。据文献报道，采用一种凝血抑制剂（rNAPc2）治疗被扎伊尔型EBOV感染的猕猴，可对33%猕猴产生保护作用[28]；活化蛋白C可能有一定作用，研究表明活化蛋白C在恒河猴中的保护作用与rNAPc2一致[29]。另外，包括氯喹、他汀类药物、分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、青蒿素以及FTY720等均有可能在治疗EVD中起到作用，但须进一步研究[30]。

4　预后及其相关因素

EVD病死率高，加上目前尚未有任何疫苗被证实有效，WHO将EBOV列为生物安全4级病原体。在对塞拉利昂106例确诊患者的研究中，从出现症状到死亡时间为（9.8±0.7）d；存活患者病程（21.3±2.6）d，住院时间（15.3±3.1）d[7]。发病年龄与死亡明显相关，年龄＜21岁较＞45岁的患者病死率明显降低（57% vs 94%，P=0.03），年龄21~45岁的患者病死率居中（74%）。性别与病死率无明显相关性。从患者入院时症状来看，与死亡明显相关的症状包括疲乏、眩晕和腹泻。出现腹泻的患者94%死亡，而无腹泻患者的病死率为65%。多个研究表明，感染后病毒载量与患者的预后也明显相关。此外，死亡与存活患者相比较，入院时体温、CRE、BUN及AST均明显升高[31-33]。

【参考文献】

[1] Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever［J］. Lancet, 2011, 377(9768):849-862.

[2] 张云辉，王姝，陈玉琪，等.埃博拉出血热研究现状及2014年疫情进展［J］. 传染病信息，2014，27(4):Ⅲ-Ⅷ.

[3] Gatherer D. The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa ［J］. J Gen Virol, 2014, 95(Pt 8):1619-1624.

[4] World Health Organization. Ebola Situation Report-14 October 2015［EB/OL］. ［2015-10-14]. http://apps.who.int/ebola/currentsituation/ebola-situation-report-14-october-2015.

[5] Stahelin RV. Membrane binding and bending in Ebola VP40 assembly and egress［J］. Front Microbiol, 2014, 5:300.

[6] WHO Ebola Response Team. Ebola virus disease in West Africa--the first 9 months of the epidemic and forward projections［J］. N Engl J Med, 2014, 371(16):1481-1495.

[7] Schieffelin JS, Shaffer JG, Goba A, et al. Clinical illness and outcomes in patients with Ebola in Sierra Leone［J］. N Engl J Med, 2014, 371(22):2092-2100.

[8] Bah EI, Lamah MC, Fletcher T, et al. Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry, Guinea［J］. N Engl J Med, 2015, 372(1):40-47.

[9] Canadian Critical Care Society, Canadian Association of Emergency Physicians, Association of Medical Microbiology & Infectious Diseases Canada. Ebola clinical care guidelines［EB/OL］. ［2015-10-28］. http://www. canadiancriticalcare.org/_assets/ Ebola%20Clinical%20Care%20Guidelines_ENG.pdf.

[10] Lyon GM, Mehta AK, Varkey JB, et al. Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States［J］. N Engl J Med, 2014, 371(25):2402-2409.

[11] Rollin PE, Bausch DG, Sanchez A. Blood chemistry measurements and D-Dimer levels associated with fatal and nonfatal outcomes in humans infected with Sudan Ebola virus［J］. J Infect Dis, 2007, 196(Suppl 2):S364-S371.

[12] Hunt L, Gupta-Wright A, Simms V, et al. Clinical presentation, biochemical, and haematological parameters and their association with outcome in patients with Ebola virus disease: an observational cohort study［J］. Lancet Infect Dis, 2015, 15(11):1292-1299.

[13] Kreuels B, Wichmann D, Emmerich P, et al. A case of severe Ebola virus infection complicated by gram-negative septicemia［J］. N Engl J Med, 2014, 371(25):2394-2401.

[14] World Health Organization. Clinical management of patients with viral haemorrhagic fever: a pocket guide for the front-line health worker［EB/OL］. ［2015-10-24］. www.who.int/entity/csr/ resources/publications/clinical-management-patients/en/.

[15] Oestereich L, Lüdtke A, Wurr S, et al. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model［J］. Antiviral Res, 2014, 105:17-21.

[16] World Health Organization. Potential Ebola therapies and vaccines ［EB/OL］. ［2015-10-26］. http://www.who.int/csr/resources/ publications/ebola/potential-therapies-vaccines/en/.

[17] Warren TK, Wells J, Panchal RG, et al. Protection against filovirus diseases by a novel broad-spectrum nucleoside analogue BCX4430 ［J］. Nature, 2014, 508(7496):402-405.

[18] Iversen PL, Warren TK, Wells JB, et al. Discovery and early development of AVI-7537 and AVI-7288 for the treatment ofEbola virus and Marburg virus infections［J］. Viruses, 2012, 4(11):2806-2830.

[19] Warren TK, Warfield KL, Wells J, et al. Advanced antisense therapies for postexposure protection against lethal filovirus infections［J］. Nat Med, 2010, 16(9):991-994.

[20] Qiu X, Audet J, Wong G, et al. Sustained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMAb［J］. Sci Rep, 2013, 3:3365.

[21] Fauci AS. Ebola--underscoring the global disparities in health care resources［J］. N Engl J Med, 2014, 371(12):1084-1086.

[22] Geisbert TW, Hensley LE, Kagan E, et al. Postexposure protection of guinea pigs against a lethal Ebola virus challenge is conferred by RNA interference［J］. J Infect Dis, 2006, 193(12):1650-1657.

[23] Mupapa K, Massamba M, Kibadi K, et al. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients. International Scientific and Technical Committee［J］. J Infect Dis, 1999, 179(Suppl 1):S18-S23.

[24] Tuffs A. Experimental vaccine may have saved Hamburg scientist from Ebola fever［J］. BMJ, 2009, 338:b1223.

[25] Johansen LM, Brannan JM, Delos SE, et al. FDA-approved selective estrogen receptor modulators inhibit Ebola virus infection ［J］. Sci Transl Med, 2013, 5(190):190ra79.

[26] Gehring G, Rohrmann K, Atenchong N, et al. The clinically approved drugs amiodarone, dronedarone and verapamil inhibit filovirus cell entry［J］. J Antimicrob Chemother, 2014, 69(8):2123-2131.

[27] Gupta-Wright A, Lavers J, Irvine S. Concerns about the off-licence use of amiodarone for Ebola［J］. BMJ, 2015, 350:h272.

[28] Geisbert TW, Hensley LE, Jahrling PB, et al. Treatment of Ebola virus infection with a recombinant inhibitor of factor VIIa/ tissue factor: a study in rhesus monkeys［J］. Lancet, 2003, 362(9400):1953-1958.

[29] Hensley LE, Stevens EL, Yan SB, et al. Recombinant human activated protein C for the postexposure treatment of Ebola hemorrhagic fever［J］. J Infect Dis, 2007, 196(Suppl 2):S390-S399. [30] Haque A, Hober D, Blondiaux J. Addressing therapeutic options for Ebola virus infection in current and future outbreaks［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(10):5892-5902.

[31] Zhang X, Rong Y, Sun L, et al. Prognostic analysis of patients with Ebola virus disease［J］. PLoS Negl Trop Dis, 2015, 9(9):e0004113.

[32] Yan T, Mu J, Qin E, et al. Clinical characteristics of 154 patients suspected of having Ebola virus disease in the Ebola holding center of Jui Government Hospital in Sierra Leone during the 2014 Ebola outbreak［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015, 34(10):2089-2095.

[33] 李晨，李文刚，纪冬，等. 塞拉利昂弗里敦地区老年埃博拉病毒病患者临床特点的研究［J］. 传染病信息，2016，29(1):35-38.

（2015-12-17收稿 2016-01-05修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 卢福昱）

Clinical characteristics and treatment of Ebola virus disease

ZHANG Jian, SU Hai-bin*
Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, 100039 Beijing, China
*Corresponding author, E-mail: suhaibin@medmail.com.cn

[Abstract]Ebola virus disease (EVD) is a fatal disease caused by Ebola virus infection with high morbidity rate. Clinical manifestations of EVD are not specific and the diagnosis of EVD is confirmed mainly by etiology examination. So far, the mainstay therapy is supportive care, and efforts to develop other potential therapies are ongoing. This article focuses on the clinical characteristics and treatment of EVD.

[Key words]ebolavirus; hemorrhagic fever, Ebola; disease notification; therapeutics

[通讯作者]苏海滨，E-mail：suhaibin@medmail.com.cn

[基金项目]北京市中医药科技项目（JJ2014-72）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.01.011

[文献标志码][中国图书资料分类号] R373.32；R685.9 A

[文章编号]1007-8134(2016)01-0057-04