心脏炎症反应与心房颤动射频消融术后再发的研究（综述）

许　键 何　燕 罗蓓蓓



心脏炎症反应与心房颤动射频消融术后再发的研究（综述）

许键 何燕 罗蓓蓓

心房颤动（简称“房颤”）是临床上最常见的心律失常之一，常导致动脉系统血栓栓塞及脑卒中等严重并发症。导管射频消融术正逐渐成为房颤的主要治疗手段，但是术后复发率高。上述问题促使我们重新思考房颤的发生机制，为临床制定优化的房颤治疗方案提供理论依据。关于炎症和房颤的研究主要集中在炎症对心房重构的影响。

房颤 心房重构

目前房颤的发病机制一直未得到彻底阐明，主要两个基本方面：一是房颤的触发因素；二是房颤发生和维持的基质。大量证据已证实，心房重构是房颤的发生、持续和复发的基质。

1 心房重构

心房重构主要包括电重构、结构重构和自主神经重构。

1.1 电重构 电重构是指心房传导性、兴奋性及自律性的改变，主要表现在：①心房内传导功能下降和传导不均一；②不应期缩短和离散度增大；③兴奋性延长［1］。目前已证实，电重构形成主要由于高频心房率导致心房肌细胞内钙离子超载，从而下调L型钙通道，减少钙离子内流，并上调内向整流钾通道和具有持续活性的乙酰胆碱依赖钾通道，增加外向钾电流，导致动作电位时程缩短，折返更加稳定，增加房颤发生敏感性［2］。

1.2 结构重构 结构重构是指心房肌细胞退行性变和间质纤维化，与房颤相关的心房肌细胞结构改变包括：①细胞体积增大；②糖原偏心积聚；③肌原纤维溶解；④连接蛋白表达改变；⑤线粒体肿胀；⑥肌浆网断裂；⑦核染色体异源性分布；⑧细胞结构蛋白的位置和数量发生改变［3］。在快速起搏的犬模型中首次描述心房肌细胞超微结构改变。自主神经重构是指心房自主神经相关的纤维、神经节、受体等空间分布及神经递质发生变化，空间不均一性增加。研究发现心脏受自主神经支配，刺激肺静脉和左房交界处神经均可激活远处轴突，可诱导自主性房颤或使异位兴奋灶兴奋，引起房颤。通过比较窦性心律与房颤患者心耳组织中交感神经的萌出和分布水平，为房颤患者心房交感神经重构提供了组织学证据，进一步证实自主神经重构是房颤发生的部分基础。在一系列快速心房起搏的动物模型研究中，交感神经过度分布及其微环境改变、交感神经和迷走神经张力失平衡，参与房颤发生、持续和复发［4］。

2 房颤与炎症反应

房颤患者心房组织炎症细胞浸润、血清炎症因子水平显著增高，炎症反应参与房颤发生、持续和复发，而炎性细胞及相关因子起到关键作用［5］。炎性因子参与了房颤的电重构、结构重构及自主神经重构，在房颤的发生与维持机制方面具有重要意义。

2.1 炎症与房颤关系的病理研究 有研究报道了炎症与房颤相关的病理依据，其对12例孤立性房颤患者进行心房肌的活检，发现患者心肌组织中广泛存在炎性细胞浸润、心肌细胞坏死、心肌纤维化，其中房颤组8例患者的心房肌有淋巴细胞浸润、心肌细胞坏死；2例患者的心房肌有严重的肥厚伴空泡变性；2例患者有非特异性局部心肌纤维化，而作为对照组的预激综合征患者的心肌活组织检查正常。这一发现为炎症与心房结构重构的密切关系提供了重要的病理依据，与在慢性房颤患者心肌中观察到的间质中的炎症浸润并不相同，因此炎症可能不是房颤的结果，而是房颤的诱发因素。此外在对接受过外科手术的房颤患者行左心耳的免疫组化分析，结果发现有局部的巨噬细胞活化、黏附和聚集［6］。该结果进一步证实了房颤患者心房内膜有局部的免疫炎症反应。

2.2 炎性反应参与电重构 心肌动作电位平台期主要依赖内向的L型钙电流和外向的延迟整流钾通道电流。有研究发现，炎性反应中间产物及炎性因子可以作用于L型钙通道、钙泵、钠-钙交换体等，这些作用使得钙离子内流减少，细胞质内钙离子浓度升高（即钙超载），肌质网内钙离子浓度下降，而外向钾电流并未受到明显影响，致使心肌收缩、舒张时间和幅度下降，从而使有效不应期和动作电位时程下降，诱发房颤发生［7～9］。

2.3 炎性反应参与结构重构 炎症反应始于心房组织间白细胞浸润增多，在有器质性心脏病的房颤患者与孤立性房颤患者的心房肌中都发现了白细胞浸润。白细胞可通过多种方式促进心房的结构重构。目前研究发现，炎症是心房纤维化的重要起因，因为炎症刺激如细胞因子、生长因子、血管紧张素Ⅱ和其他激素以及机械牵张，能引起成纤维细胞增殖、迁移和分化成肌纤维母细胞。过氧化氢、单态氧、一氧化氮和过氧亚硝酸盐通过直接激活丝裂原活化蛋白（ MAP） 激酶激活多个细胞如成纤维细胞、心肌细胞和白细胞内的炎症级联反应，这有助于结构重构的进展［10］。

2.4 炎性反应参与自主神经重构 有研究表明，心脏神经具有可塑性，损伤后出现去神经化、神经出芽及过度再生，即发生神经重构。尽管心脏神经出芽及过度再生机制还不是十分清楚，但研究表明受损心肌及炎症组织合成并释放的神经生长因子， 在神经重构中起着重要的作用［11］。研究发现 NGF在靶器官中的合成水平决定了神经再生密度，其过度表达导致神经过度再生，出现神经重构现象。在心脏快速起搏诱发的房颤模型中发现炎症和氧化应激能够引起电生理改变，其机制可能与心脏神经过度再生有关［12］。由此推测，炎症及电生理的改变可能是心脏神经重构促进房性心律失常发生的机制之一。

3 射频消融术与炎症损伤

房颤患者经导管射频消融治疗可出现不同程度的心内膜心肌损伤或心包损伤，心肌损伤后常伴有氧化应激和炎症反应［13］，在消融术后早期表现为炎症因子水平的升高。消融次数增多、消融时间延长、功率提高及损伤范围增大均可导致炎症反应程度加重及持续时间延长［14］。持续性房颤患者加左房顶部线性消融和部分碎裂电位消融，损伤范围更大，所以术后心肌炎症反应更为显著［14］。有研究显示，房颤患者射频消融术后血清炎症因子（包括CRP和IL-6）与血清肌钙蛋白T水平密切相关，可反映射频消融术引起的急性心肌损伤。而CRP及IL-6的水平与射频消融的能量有关［15］。

4 炎症反应与房颤射频消融术后复发

目前有研究提示房颤射频消融术后复发的可能原因有以下几方面：左房大小、消融术中房颤终止与否、心房与肺静脉之间电传导恢复以及自主神经暂时失衡等，但消融损伤心内膜或心包所引发的炎症反应可能是一个重要的参与因素［16］。消融治疗期间促炎性因子被激活，被认为与早期房颤复发有关［17］。射频消融术后房颤复发的机制可能与射频电流造成心房基质的改变，随之发生的电重构、结构重构及自主神经重构过程有关。术后早期房性心律失常较常见，可能机制是机体对射频电流损伤或刺激作用产生的一种短期反应，此时全身和局部的炎症反应明显，可促进心房重构，与房颤的发生和维持关系密切。有研究提示房颤消融术后早期复发患者增强的炎症反应可持续存在数周至数月，表现为CRP升高的水平明显高于未复发患者［18］，提示房颤消融术后早期复发与炎症反应有关。

5 射频消融术后应用抗炎药物治疗

炎症作为参与心房重构的重要过程之一，与房颤的发生和维持关系密切。在许多房颤或具有房颤发生风险的研究人群中，给予抗炎的药物治疗，如他汀类药物，可以有效的预防房颤的发生。术后应用一些具有抗炎作用的药物通过抑制消融区域的炎症反应并消除周围水肿，延缓心房的重构，可能发挥抗心律失常作用，提高手术成功率。但也有研究认为，射频消融术后应用抗心律失常药物和一些非抗心律失常药物，能否减少复发仍存在争议。

6 结 语

房颤与心房重构密切相关，炎症细胞因子参与房颤的电重构、结构重构及自主神经重构，在房颤的发生与维持机制方面具有重要意义。射频消融术后引起心房肌炎症损伤，炎症反应参与射频消融术后心房重构，与房颤射频术后复发、维持有关。房颤炎症机制的进一步阐明有望提高房颤射频消融术成功率，为提供治疗房颤射频消融术后再发提供新的有效措施。随着不断从心房的结构层面、分子机制以及基因水平的深入研究，抗炎药物治疗可望成为房颤预防和治疗新手段。

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Heart inflammation and atrial fibrillation recurrence after radiofrequency ablation

The first affiliated hospital of Guangxi medical university geriatric cardiology，Guangxi 530022，China
XU Jian，HE Yan，LUO Bei-bei

Atrial fibrillation（"af" for short） is one of the most common arrhythmia in clinical，often lead to arterial thromboembolism and serious complications such as stroke.Catheter radiofrequency ablation is gradually become the main treatment of atrial fibrillation，but the postoperative recurrence rate is high.The above issues prompt us to rethink the mechanism of atrial fibrillation，optimization for clinical provides the theory basis for treatment of atrial fibrillation. Research on inflammation and atrial fibrillation are mainly concentrated in inflammatory effects on atrial remodeling.

Atrial fibrillation；Atrial remodeling /（编审：陈 强）

R541.75

A

1671-8054（2016）03-0029-03

广西医科大学第一附属医院老年心内科 广西 530022
2016-02-19收稿，2016-04-08修回