AMI-PCI应用冻干重组人脑利钠肽对左室重构的影响

孙阿林，潘　斌，周　鹏，张国强，李晓东，王　健

1.潍坊医学院a.内科学教研室，b.临床技能实验室，c.儿科学教研室，山东 潍坊 261052；2.潍坊市人民医院心内科，山东 潍坊 261041



AMI-PCI应用冻干重组人脑利钠肽对左室重构的影响

孙阿林1a，潘斌1b，周鹏1a，张国强1c，李晓东1a，王健2*

1.潍坊医学院a.内科学教研室，b.临床技能实验室，c.儿科学教研室，山东 潍坊 261052；2.潍坊市人民医院心内科，山东 潍坊 261041

[摘要]目的研究急诊PCI静脉应用冻干重组人脑利钠肽(rhBNP)对急性心梗患者左室重构指标及炎症因子水平的影响。方法选取急性心肌梗死患者38例，随机分为rhBNP治疗组(rhBNP组)和常规治疗组(常规组)，每组19例，两组患者在术前、术后给予常规治疗的基础上，rhBNP组在PCI术前静脉推注负荷量rhBNP，再以0.007 5 μg/(kg·min)维持静脉持续泵入直至术后72 h，常规组术前给予50 μg/min硝酸甘油维持静脉持续泵入直至术后72 h，分别测定两组患者PCI术前和术后3个月左室彩超指标及术前、术后72 h、术后3个月血浆NT-proBNP、Ald、CRP、IL-6水平。结果PCI术后72 h、3个月NT-proBNP、Ald水平与PCI术前组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；PCI术后72 h NT-proBNP、Ald水平与PCI术后3个月组内比较，除常规治疗组Ald水平外，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组PCI术后72 h、3个月对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。PCI术后72 h、3个月CRP、IL-6水平与PCI术前组内比较，除常规治疗组术后72 h IL-6水平外，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；PCI术后72 h CRP、IL-6水平与PCI术后3个月组内比较，除常规治疗组IL-6水平外，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组PCI术后72 h、3个月对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。PCI术后3个月左心室各指标与PCI术前组内比较，除常规治疗组LVDd、LVPWT水平外，差异均有统计学意义；两组PCI术后3个月左心室对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论急性心肌梗死患者急诊PCI静脉应用冻干重组人脑利钠肽可抑制炎症因子水平，改善心室重构。

[关键词]急性心肌梗死；冻干重组人脑利钠肽；炎症因子；心室重构；PCI

0引言

急性心肌梗死(AMI)的发生率逐年上升，及早应用PCI术开通血管已成为治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)最为有效的方法[1]，但心梗后心肌损伤是一个不可逆的病理过程，即使积极行PCI治疗，心肌得以再灌注，由神经内分泌及细胞因子所致的左室重构仍在进展，而再灌注本身也会造成心肌的损伤，进而导致心功能恶化。有研究发现，一系列的炎症反应参与了这一过程[2]。冻干重组人脑利钠肽是一种通过DNA重组技术合成的分子量为3 464 D的生物制剂，与生理性BNP具有相同的作用机制，其作为一种新型治疗心衰药物已获得广泛的研究和应用，但其是否在抗炎机制中发挥作用还有待进一步探索。本研究通过测定NT-proBNP、Ald、CRP、IL-6及血流动力学指标为AMI-PCI应用冻干重组人脑利钠肽改善重构提供理论依据。

1资料与方法

1.1临床资料选取我院心内科2014年5-12月连续入院的AMI患者38例。得到医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书后，将38例患者按照就诊顺序，随机分为rhBNP治疗组(rhBNP组)和常规治疗组(常规组)，每组19例。其中rhBNP组男15例，女4例；平均年龄(57.8±9.2)岁；平均血压163.2/89.0 mmHg；合并高血压病14例，2型糖尿病3例；梗死部位：前壁和广泛前壁14例，下壁和后壁2例，右室壁2例，高侧壁1例；常规组男12例，女7例；平均年龄(55.3±8.7)岁；平均血压158.4/88.1 mmHg；合并高血压病10例，2型糖尿病4例；梗死部位：前壁和广泛前壁12例，下壁和后壁4例，下壁+右室壁1例，高侧壁2例。两组患者在性别、年龄、血脂异常、血压水平、基础病、梗死部位及左室重构指数等方面差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性，可纳入实验标本。

1.2入选标准①符合2007年ACC/AHA/ESC/WHF共同制定的关于“心肌梗死全球统一定义”的专家联合共识中对于AMI的诊断标准[3]；②入院时发病在12 h内的STEMI，符合急诊PCI适应证并成功实施PCI；③年龄在35~75岁之间。

1.3排除标准①肥厚或限制性心肌病、先天性心脏病、心脏瓣膜病等；②有严重贫血或血容量不足不宜使用血管扩张剂者；③恶性肿瘤、肝肾功能不全等其他疾病；④近期有严重感染史；⑤有精神方面疾患不能配合者；⑥年龄过大、体质弱等其他原因有手术风险者。

1.4治疗方法两组术前术后根据病情给予常规治疗，包括抗凝、抗血小板、调脂、利尿、强心、减轻心脏负荷等基础药物及健康教育、术后护理；rhBNP组在常规组基础上，PCI术前120 s静脉匀速推注负荷量rhBNP(商品名：新活素，成都诺迪康生物制药有限公司)2.0 μg/kg，再以0.007 5 μg/(kg·min)维持静脉持续泵入直至术后72 h；常规组术前硝酸甘油以50 μg/min维持静脉持续泵入直至术后72 h。两组患者用药期间严密监测血压，及时调整泵入速度，维持收缩压在85 mmHg以上。

1.5检测指标所有患者均于PCI术前及术后72 h、3个月复查时空腹抽血，采用放射免疫法测定血浆NT-proBNP和Ald水平。采用酶联免疫吸附法测定血清CRP、IL-6水平。采用彩色多普勒超声诊断仪(美国ATLUltramark 9,探头频率2.25 MHz)，测量并计算左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室心肌重量(LVM)、左室重量指数(LVMI)。计算左室心肌重量(LVM)采用Devereau公式：LVM(g)=1.04[(LVDd+IVST+LVPWT)3-VDd3]-14，LVMI(g/m2)=LVM/体表面积[4]。患者出院6个月内进行随访，方式为电话或门诊复诊，记录是否发生心血管不良事件(主要包括心源性猝死、再发心肌梗死、心绞痛等情况)。

2结果

2.1NT-proBNP、Ald水平PCI术前NT-proBNP、Ald组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后72 h、3个月NT-proBNP、Ald水平与PCI术前组内比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；PCI术后72 h NT-proBNP、Ald水平与PCI术后3个月组内比较，除常规组Ald水平外，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组PCI术后72 h与PCI术后3个月对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　两组患者PCI术前、术后72 h、3个月血浆NT-proBNP和Ald水平比较

注：与PCI术前组内比较，*P<0.05,**P<0.01;与PCI术后72 h比较，△P<0.05；与常规组比较，#P<0.05

2.2CRP、IL-6水平PCI术前CRP、IL-6组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后72 h、3个月CRP、IL-6水平与PCI术前组内比较，除常规组术后72 h IL-6水平外(P>0.05)，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；PCI术后72 h CRP、IL-6水平与PCI术后3个月组内比较，除常规组IL-6水平外(P>0.05)，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组PCI术后72 h与PCI术后3个月对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　两组患者PCI术前、术后72 h、3个月血浆血清CRP和IL-6水平比较

注：与PCI术前组内比较，*P<0.05,**P<0.01;与PCI术后72 h比较，△P<0.05；与常规组比较，#P<0.05

2.3左心室指标PCI术前左心室各指标组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术后3个月左心室各指标与PCI术前组内比较，除常规组LVDd、LVPWT水平外(P>0.05)，差异均有统计学意义；两组PCI术后3个月各左心室对应指标组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3　两组患者PCI术前、术后3个月LVDd、IVST、LVPWT、LVMI水平比较

注：与PCI术前组内比较，*P<0.05,**P<0.01;与常规组比较，#P<0.05，##P<0.01

2.4不良事件所有患者出院6个月内，常规组在出院1周发生心源性猝死1例，出院5个月发生再发心肌梗死1例；rhBNP组在出院第3天发生肺栓塞1例，未发现有rhBNP过敏、症状性低血压等其他与应用rhBNP相关的严重不良反应。

3讨论

心室重构(Ventricular remodeling)是心室肌细胞损伤或负荷增加在神经-体液因素双重作用下使心室的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的病理生理过程，不仅存在量的增加，还伴随着质的改变，进而引起心力衰竭的发生。其中肾素-血管紧张素-醛固酮(RASS)系统的过度激活是引起心室重构的重要体液因素。传统的通过强心、利尿、扩血管等改善心室重构、缓解心衰症状的药物均不能有效地抑制RASS系统的过度激活，反而有进一步促进激活的作用，而血浆脑利钠肽(BNP)是人体分泌的一种内源性激素，是一种心功能受损时产生的代偿性保护因子，其与心室重构的严重程度呈正比关系[5]，因此也是心力衰竭的一项重要标志物，在临床诊断上多检测其前体物质(NT-proBNP)，其对反映左室功能同样具有特异性，但相对于过度激活的RASS系统所致的神经激素分泌水平相比仍然相对不足[6]。

冻干重组人脑利钠肽与钠尿肽受体(NPR-A)结合，激活鸟苷酸环化酶，催化鸟苷三磷酸(GTP)转化成环鸟苷酸(cGMP)，cGMP通过扩张动静脉、增加血管通透性，降低体循环及肺循环阻力，降低心脏前后负荷，增加冠脉血流，增加心脏输出量，缓解呼吸困难和液体潴留症状，快速改善血流动力学紊乱。Abraham等[7]对失代偿心衰患者应用rhBNP等研究发现，与对照组相比，rhBNP可显著降低右心房压力和肺毛细血管契压(分别为30%和40%)，显著降低全身血管阻力，增加28%的射血分数，而不引起心率的变化；拮抗RASS系统和交感神经系统的激活，减少肾素、醛固酮的分泌和活性，抑制后叶加压素和交感神经的致液体潴留作用，多环节抑制神经内分泌的过度激活[8]。本研究在AMI-PCI中应用rhBNP，可显著降低血浆内醛固酮水平(141.3±25.2→90.2±18.7→58.1±10.0)，且效果优于硝酸甘油常规组(139.6±26.4→116.5±27.3→101.5±14.3)；rhBNP作用于肾脏，扩张肾小球的入球小动脉，抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率(GFR)，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用，而与传统利尿剂相比，其具有不降低GFR，不引起RASS系统激活的优点。相关研究证实，在同时应用利钠肽和袢利尿剂，加强利尿作用的同时，可保护肾脏功能，抑制醛固酮的激活[9]；通过直接抑制心脏组织纤维化基因表达，抑制心脏纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，抑制组织因子如TGF-β等[10]，减轻心肌纤维化，从而降低心肌僵硬度，预防心室功能失调产生的有害作用，因此具有天然的抗心室重构的作用[11-12]。本研究中对纳入实验患者均进行彩色多普勒检查，提示应用rhBNP可显著降低LVDd、IVST、LVPWT、LVMI，且效果优于常规组。

另外，炎症因素在急性心肌梗死后心室重构过程中也发挥着重要作用。有研究证实，急性心梗急性期，CRP、IL-6等炎症因子均有不同程度的升高，且上述炎症因子的升高与急性心肌梗死后心室重构有一定的相关性[13]。Izutani等[14]在大鼠AMI模型中发现，心肌梗死后，TNF-α等炎性细胞因子持续升高可达20周，可能与血管紧张素Ⅱ激活了核转录因子-κB(NF-κB)通路，促进了前炎症因子基因的转录有关。因此，通过抑制炎症反应来减轻急性心肌梗死后心肌损害，缓解心室重构是切实可行的。目前已证明多种药物对抑制心梗后炎症反应有良好的效果，如他汀类药物可显著降低血清中TNF-α等炎性因子的水平[15]，ACEI类药物可明显降低CRP水平，抑制心室重构的进展[16]；应用大剂量依那普利可降低心衰患者IL-6水平[17]；Prabhu等[18]发现，应用美托洛尔可抑制AMI后心肌内TNF-α和IL-1β的表达。然而BNP对于急性心肌梗死后的炎症反应是否有抑制作用及其机制尚未被研究透彻。本研究通过对急性心梗患者PCI术前及术后应用rhBNP后测定血清CRP、IL-6水平，结果显示，其可显著降低患者术后各时间点的炎症因子水平，且治疗后3个月，超声多普勒指标优于对照组，进一步证实了rhBNP对心梗后的炎症反应产生抑制作用，对损伤心肌产生保护性效应。

综上所述，对行急诊PCI的急性心肌梗死患者静脉应用冻干重组人脑利钠肽可更好地改善心室重构，这除了与其具有改善血流动力学、抑制神经内分泌激活、减轻液体潴留、抗心肌纤维化从而达到抗心室重构作用外，还与其抑制炎症因子水平有关，但其机制仍需进一步探索。

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Effects of rhBNP on left ventricular remodeling of patients with AMI-PCISUN A-lin1a，PAN Bin1b，ZHOU Peng1a，ZHANG Guo-qiang1c，LI Xiao-dong1a，WANG Jian2*(1.a.Department of Internal Medicine,b.Laboratory of Clinical Skill,c.Department of Pediatrics Medicine,Weifang Medical University,Weifang 261053,China；2.Department of Cardiology,Weifang People′s Hospital,Weifang 261041,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the effects of rhBNP on left ventricular remodeling indicators and inflammatory cytokines plasma level of AMI-PCI patients.MethodsThirty-eight acute myocardial infarction patients were randomly divided into rhBNP treatment group (rhBNP group) and routine treatment group (routine group),19 cases in each group.All the patients received conventional treatment.Patients in rhBNP group were given intravenous push load rhBNP before PCI,and continuous intravenous rhBNP at 0.007 5 μg/(kg·min) till 72 h after PCI.Patients in routine group were given continuous intravenous rhBNP at 50 μg/kg till 72 h after PCI.The ultrasonography of left ventricular before PCI and at 3 months after PCI were observed,and the plasma NT-proBNP,Ald,CRP,IL-6 levels before PCI (T0),at 72 h(T1)and 3 months(T2) after PCI were detected.ResultsThe NT-proBNP andAldat T1in the two groups were higher than those at T0(P<0.05 orP<0.01),and the NT-proBNP and Ald at T2were lower than those at T0and T1(P<0.05 orP<0.01),the Ald in routine group at T2was lower than that at T0(P<0.01);There were significant differences in NT-proBNP and Ald at T1and T2between the two groups (P<0.05).The CRP and IL-6 in the two groups at T2were lower than those at T0(P<0.05 orP<0.01),the CRP and IL-6 in rhBNP group and CRP in rontine group at T1were lower than those at T0(P<0.05);The CRPand IL-6 in rhBNP group and CRP in routine group at T2were lower than those at T1(P<0.05); There were significant differences in CRP and IL-6 at T1and T2between the two groups (P<0.05).The LVDd,IVST,LVPWT,LVMI in rhBNP group and IVST,LVMI in routine group at T1were lower than those at T0(P<0.05 orP<0.01); There were significant differences in LVDd,IVST,LVPWT,LVMI at T1between the two groups (P<0.05).ConclusionIntravenous application of freeze-dried recombinant human brain natriuretic peptide on AMI-PCI patient can inhibit the levels of inflammatory factor and improve ventricalar remodeling.

Key words：Acute myocardial infarction;Freeze-dried recombinant human brain natriuretic peptide;Inflammatory cytokines;Ventricular remodeling;Percutaneous coronary intervention

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601008

*通信作者

收稿日期：2015-06-20