单克隆抗体治疗炎症性肠病的进展

聂　琳，章礼久

(安徽医科大学第二附属医院消化内科，安徽 合肥　230601)

单克隆抗体治疗炎症性肠病的进展

聂琳，章礼久

(安徽医科大学第二附属医院消化内科，安徽 合肥230601)

摘要：治疗炎症性肠病应用较为广泛的抗肿瘤坏死因子药物，出现了很多治疗失败的情况。各种新型的有潜力成为治疗IBD的药物已经被多个临床试验所评估，考虑到单克隆抗体的靶向性较好，副作用较少等优点，该文收集了最新的相关文献并归纳总结了单克隆抗体治疗IBD的进展。

关键词：结肠炎，溃疡性；克罗恩病；抗体，单克隆

炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(Crohn’sdisease，CD)，是一种特发性胃肠道、以黏膜慢性炎症性病变为主要特点，这种慢性炎症破坏了胃肠道的结构和功能。最近在亚洲发展中国家也观察到了与发达国家相似的上升趋势[1]。随着IBD发病机制的研究，新的治疗方法不断涌现，最重要的进展就是过去16年间引入了抗肿瘤坏死因子(anti-tumornecrosisfactor，Anti-TNF)药物[2-6]。Anti-TNF药物通常耐受性较好，部分IBD患者可以在Anti-TNF药物的治疗过程中有所好转，但是，经常出现TNF阻断剂治疗失败的情况，Anti-TNF药物诱导治疗对超过30%的IBD患者无效[7- 8]，且Anti-TNF药物的有效率会随着治疗时间的延长而下降[9]。临床治疗IBD的过程中迫切需要新的治疗方案来解决Anti-TNF药物带来的上述不利情况。多种单克隆抗体的问世为IBD尤其是Anti-TNF无效的IBD的治疗带来了转机。本研究总结了单克隆抗体治疗IBD的最新进展，以便为临床用药提供新的借鉴。

1戈利木单抗

戈利木单抗是一种新型的Anti-TNF药物，最近被美国食品与药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)和欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎[10]。在调查性治疗的溃疡性结肠炎研究项目(ProgramofUlcerativeColitisResearchStudiesUtilizinganInvestigationalTreatment，PURSUIT)中，戈利木单抗的诱导治疗为首次皮下注射200mg，2周后皮下注射100mg，维持治疗在美国为每4周给予100mg，在欧洲为每4周给予50mg，除非患者体质量大于80kg时给予100mg。常规治疗失败或不能耐受常规药物副作用的中度至重度活动性UC患者皮下注射戈利木单抗后，临床有效率、临床缓解率和黏膜愈合率均显著提高[6,11]，第6周的临床有效率分别为200/100mg组51.0%，400/200mg组54.9%，而安慰剂组仅为30.3%；临床缓解率分别为200/100mg组17.8%，400/200mg组17.9%，而安慰剂组仅为6.4%；黏膜愈合率分别为200/100mg组42.3%，400/200mg组45.1%，而安慰剂组仅为28.7%(黏膜愈合的标准为第6周时Mayo内镜评分≤1)。

2阿达木单抗

阿达木单抗(adalimumab，ADA)是一种Anti-TNF的单克隆抗体，也有望被用于IBD的治疗，在维持治疗时出现复发的IBD患者，在复发后给予ADA40mg每周一次后，临床缓解情况较好，但仅限于ADA残留谷浓度较低而不存在抗ADA抗体时[12]。

值得注意的是，采用英夫利昔单抗(infliximab，IFX)治疗IBD时存在持续抗IFX抗体可能会带来不良结局[13-14]，IFX治疗IBD后换为ADA治疗，由于生成抗IFX抗体的患者更易生成抗ADA抗体，从而导致ADA治疗的失败，抗IFX抗体阳性的患者在转换为ADA治疗后需确保在治疗效果不佳时采取有效的干预措施，避免ADA不必要的加量使用[15]。

3维多珠单抗

维多珠单抗是第一个肠选择性人类单克隆抗体。此药在2014年被FDA和EMA批准用于治疗对常规治疗和/或Anti-TNF药物耐药的UC和CD。与肠选择性差的那他珠单抗相比，维多珠单抗特别针对参与肠淋巴细胞归巢至派尔集合淋巴结和肠黏膜固有层的整合素α4β7，从而阻碍α4β7和抗黏附素细胞黏附分子(anti-mucosalvascularaddressincelladhesionmolecule，MAdCAM)-1之间的相互作用。

一项双盲3期临床试验以中到重度UC患者为研究对象[16]，证实300mg静脉注射剂量的维多珠单抗在第6周的临床有效率、临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂。临床有效的患者又被随机分为安慰剂组，300mg维多珠单抗每4周一次组和每8周一次组，观察至46周。发现使用维多珠单抗的两组的临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂组。另一项研究中[17]，Anti-TNF治疗失败的中到重度CD患者被给予维多珠单抗静脉注射后，第6周临床缓解与安慰剂组差异无统计学意义，但第10周的临床缓解有显著差异。这些研究成果提示维多珠单抗每4周或8周定量给药用于UC或CD的长期治疗均可带来临床获益，维多珠单抗用于治疗UC似乎稍优于治疗CD，最有可能的是：用于治疗CD时，6周的治疗时间尚未达到此药作用方式的最佳疗效时间。在第10周临床无效的CD患者应于第10周加用300mg维多珠单抗静脉注射，若第14周还没有明显效果，则需要停止此种治疗并换用其他治疗方法。一项安慰剂对照的3期临床试验评估了维多珠单抗在治疗Anti-TNF失败的CD中的效力和安全性[18]，发现维多珠单抗组第10周的临床缓解率显著高于安慰剂组。最近开展了一项研究显示应用维多珠单抗后脑脊液中的T细胞亚群没有显著变化[19]，提示其中枢神经系统的安全性较好。

4Etrolizumab

Etrolizumab(抗rhuMAbβ7)是一种人类单克隆抗体，其通过选择性作用于α4β7和αEβ7的β7亚组从而干预白细胞迁移。一项2期临床试验研究了皮下给予Etrolizumab治疗中重度UC的效果[20]，结果显示在第10周时Etrolizumab治疗组的临床缓解显著优于安慰剂组，此项研究中61%的患者在研究前对Anti-TNF治疗无效，故而对难治性人群具有较好的代表性，安慰剂组的患者没有获得临床缓解进一步证实了这点。而使用Etrolizumab治疗时，临床缓解主要出现于对Anti-TNF治疗无效的患者中。尽管对比是间接的，Etrolizumab100mg治疗组安慰剂校正后的临床缓解率(21%)稍高于2期试验时维多珠单抗治疗组安慰剂校正后的临床缓解率(18.5%)，且此2期试验中对Anti-TNF治疗无效的未服用糖皮质激素或免疫抑制剂的患者数量较少[21]。此项研究还显示：UC患者炎性肠道的αE表达较高时Etrolizumab治疗的临床获益较大。

5PF-00547659

PF-00547659是一种针对MAdCAM-1的单克隆抗体，一项随机对照试验研究了其用于治疗活动性UC的安全性和疗效[22]。与安慰剂相比，PF-00547659最常见的副作用为腹痛，但研究结果显示其可能在临床和内镜下的疗效方面具有潜在获益：第4周治疗组的临床有效率为52%，安慰剂组为32%(P=0.102)；第12周治疗组的临床有效率为42%，安慰剂组为21%(P=0.156)。可以看出，第4周的临床有效率和第12周的临床有效率在数值上均高于安慰剂组，但差异无统计学意义。内镜下的好转在数值上也优于安慰剂组，但差异无统计学意义。还有待于新的更大规模的临床研究进行评估。

6Briakinumab

Briakinumab是一种人类抗IL-12/23p40单克隆抗体，Panaccione等研究了其在治疗中重度CD中的疗效，结果显示诱导治疗第6周时，Briakinumab400mg治疗组的缓解率为13.3%，700mg治疗组为17.3%，安慰剂组为8.7%，两个治疗组的缓解率在数值上均高于安慰剂组，但差异无统计学意义。第12周时，700mg治疗组的缓解率与安慰剂组仍差异无统计学意义，但400mg组优于安慰剂组，提示Briakinumab的疗效可能存在一个最佳剂量。第12周时，400mg治疗组IBD问卷评分中位数±标准差为(33.5±39.45)，700mg治疗组为(28.6±36.63)，安慰剂组为(10.4±30.19)，两个治疗组的评分均显著优于安慰剂组(P=0.002)。在维持治疗期，治疗组第24周的的临床缓解率与临床有效率与安慰剂组均差异无统计学意义，但治疗组的安全性和耐受性在诱导期和维持期均与安慰剂组相当，提示Briakinumab或其他IL-12/23抑制剂在治疗中重度CD中具有一定的潜力[23]。

Anti-TNF药物被引入治疗IBD的16年间，研究人员逐渐将研究重点放在了中重度IBD治疗的领域，多种单克隆抗体的研制给此领域提供了更多的选择。最新的研究结果表明：戈利木单抗、阿达木单抗、维多珠单抗、Etrolizumab、PF-00547659和Briakinumab这6种单克隆抗体在治疗中重度IBD时显示出了一定的优势：应用单抗后临床缓解、临床有效和黏膜愈合方面有所改善，且没有显著相关的不良反应，安全性较高。但仍存在一些问题：单抗治疗IBD时有可能诱发机体产生抗单抗的抗体，造成治疗失败甚至换药后的再次失败；同一种单抗在治疗UC和CD时的临床效果常存在差异；IBD患者肠道中整合素表达的高低可能会影响单抗的疗效；单抗治疗效果与药物剂量和治疗维持时间存在一定的关联；一些单抗的临床疗效仅在数值上高于安慰剂组，差异无统计学意义，在以后大样本试验中可能会被否定其临床应用价值。因此，在临床使用单抗治疗IBD时应以循证医学证据为基础，同时根据患者的具体情况个体化调整用药。除了单克隆抗体外，布地奈德MMX、Anti-CCR9、托法替尼、拉喹莫德、SMAD7 反义寡核苷酸等药物在近年来也被多项研究证实可为IBD的治疗带来益处。

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通信作者：章礼久，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：消化道疾病，E-mail: zhanglijiu6336@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.061

(收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-11-28)